Ikertzaileek adarkatze-liburutegi birtual handi bat eraiki dute, sendagai eta terapia berriak azkar aurkitzen lagunduko lukeena
Gaixotasunen aurkako sendagai eta sendagai berriak garatzeko, molekula terapeutiko ugari "debekatu" eta "buruak" sortzea da. Droga aurkikuntza prozesu luzea eta zaila da. Droga berri bat aurkitzeko prozesua bizkortzeko, droga-konpainiek, oro har, dagoeneko ezagunak diren droga-itxurako molekulen oinarrizko egiturak (aldamioak izenekoak) erabiltzen dituzte, molekula berri bat esploratzea neketsua eta garestia baita.
Egituran oinarritutako sendagaien aurkikuntzaren ikuspegia
Eredu konputazionala eta ondoren virtual edo silico Konposatu kimikoak xede proteina batean akokatzea droga bizkortzeko alternatiba itxaropentsua da aurkikuntza eta laborategiko kostuak murriztea. Molekularra atokatzea ordenagailuan oinarritutako egituraren zati bat da gaur egun botiken diseinua. AutoDock eta DOCK bezalako software programa asko daude eskuragarri, eta modu autonomoan aingura egin dezakete konfigurazio handiko ordenagailu-sistemetan. Xede-hartzailearen 3-D egitura makromolekularra X izpien kristalografia bezalako metodo esperimental batetik hartzen da edo silico homologia modelatzea. ZINC 230D formatuan deskargatzeko moduko 3 milioi konposatu dituen kode irekiko datu-base bat da, eta ainguratze molekularra eta baheketa birtualerako erabil daiteke. Analisi honek kalkulatutako lotura-energiak eta haien 3D konformazioak barne hartzen ditu. Konposatu baten eta xede-proteinaren arteko elkarrekintzak molekula horren propietate farmakologikoei buruzko informazioa eman dezake. Konputazio-modelizazioak eta atrakatzeak molekula kopuru handia pantailatzeko aukera eskaintzen du laborategi hezera joan aurretik, baliabideak murriztuz, behin-behineko azpiegitura konputazionala ezarri behar baita.
In silico atrakatzeko liburutegi handi bat eraiki eta erabiltzea
urtean argitaratutako ikerketa berri batean Nature ikertzaileek 170 milioi molekula ikaragarri dituen liburutegi baten egituran oinarritutako atrakatze birtuala aztertu zuten. Liburutegi hau aurreko ikerketa batean oinarritzen da, egitura birtualean oinarritutako atrakatze-metodoa erabili zuen droga antipsikotiko baten eta LSDaren atxekimenduaren ondorioak ulertzeko dagozkien hartzaileetan. Azterketa honek morfinaren albo-ondorioak kenduta analgesiko bat selektiboki lotu dezakeen analgesiko bat arrakastaz diseinatzen lagundu zuen.
Milioika droga-itxurako molekula badirela ezagutzen da, baina eskuraezinak dira liburutegi molekularrak eraikitzeko dituzten mugengatik. Atrakatzeko teknika birtual batek ondo sartuta egon daitezkeen "decoy" izeneko positibo faltsuak ager ditzake silico baina ezin izango lukete antzeko emaitza lortu laborategiko probetan eta baliteke biologikoki inaktibo egotea. Eszenatoki hori gainditzeko, ikertzaileek ondo karakterizatutako eta 130 erreakzio kimiko ulertzen zituzten molekuletan zentratu ziren 70,000 eraikuntza-bloke kimiko ezberdin erabiliz. Liburutegia oso anitza da, beste inongo liburutegiren parte ez ziren 10.7 milioi aldamio ordezkatzen baititu. Konposatu hauek ordenagailuan simulatu ziren eta horrek liburutegien hazkuntzan lagundu zuen eta dekoien presentzia mugatu zuen.
Ikertzaileek atrakatzeko esperimentuak egin zituzten bi hartzaileren X izpien kristal-egiturak erabiliz, lehenik D4 dopamina errezeptorea - G proteinarekin akoplatutako hartzaileen familiako proteina garrantzitsu bat, dopamina - garuneko mezulari kimikoaren ekintzak burutzen dituena. D4 hartzaileak rol nagusia jokatzen duela uste da gaixotasun mental batean kaltetzen den garuneko beste funtzio batzuetan. Bigarrenik, antibiotiko batzuen erresistentziaren kausa nagusia den eta blokeatzen zaila den AmpC entzima batean atrakatzea egin zuten. D549 errezeptorearen atrakatutako 4 molekula nagusiak eta AmpC entzimaren lehen 44ak hautatu, sintetizatu eta probatu dira laborategian. Emaitzek adierazi zuten hainbat molekula D4 errezeptorearekin (D2 eta D3 errezeptoreekin estuki erlazionatuta dauden bitartean) lotzen direla. Molekula bat, AmpC entzimaren lotzaile sendoa, ezezaguna zen orain arte. Atrakatzeko emaitzak bioentseguko proben emaitzen adierazgarri ziren.
Oraingo ikerketan erabilitako liburutegia handia eta askotarikoa da eta, beraz, emaitzak sendoak eta argiak izan ziren, liburutegi handiekin akokatzea birtualak hobeto iragar dezakeela eta, beraz, liburutegi txikiagoekin egindako azterketa anitz gainditzea. Ikerketa honetan erabilitako konposatuak doan eskuragarri daude ZINC liburutegian, eta 1. urterako 2020 milioiko markara haztea espero da. Lehenik beruna aurkitzeko eta, ondoren, sendagai batean diseinatzeko prozesuak zaila izaten jarraitzen du, baina liburutegi handiagoa da. aurkikuntza harrigarriak sor ditzaketen konposatu kimiko berriagoetarako sarbidea emango du. Azterketa honek erakusten du in silico modelaketa konputazionala eta akokatzea liburutegi indartsuak erabiliz, gaixotasun ezberdinetarako konposatu terapeutiko potentzial berriak ezagutzeko ikuspegi itxaropentsu gisa.
***
{Jatorrizko ikerketa-lana irakur dezakezu behean aipatzen den DOI estekan aipaturiko iturrien zerrendan}
Iturria (k)
1. Lyu J et al. 2019. Liburutegiko akokatzea oso handia, kimiotipo berriak ezagutzeko. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T eta Irwin JJ 2015. ZINC 15 - Ligandoa Discovery Guztiontzat. J. Chem. Inf. Eredua.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
Erantzunak itxita daude.