Ikertzaileek sendagai eraginkorrak diseinatzeko modu bat aurkitu dute konposatuari 3D orientazio zuzena emanez, eta hori garrantzitsua da bere jarduera biologikorako.
Osasun arloan aurrerapena gaixotasun baten biologia ulertzearen , diagnostiko zuzena egiteko teknikak eta sendagaiak garatzearen eta, azkenik, gaixotasunaren tratamenduaren mende dago. Hamarkada askotako ikerketaren ondoren, zientzialariek gaixotasun jakin batean parte hartzen duten mekanismo konplexuak ulertu dituzte, eta horrek aurkikuntza berri asko ekarri ditu. Baina oraindik hainbat erronka ditugu tratamendu modu berritzailea eskainiko lukeen sendagai berri bat aurkitu eta garatzeko orduan. Oraindik ez dugu sendagairik edo metodorik gaixotasun askori aurre egiteko. Sendagai potentzial bat aurkitu eta garatzeko bidea ez da soilik konplexua, denbora asko eskatzen duena eta garestia, baizik eta batzuetan urteetako ikerketaren ondoren ere emaitza txarrak izaten dira eta lan gogor guztia alferrik da.
Egituran oinarritutako sendagaien diseinua potentzialki arrakastatsua den arloa da orain, eta sendagai berriek arrakasta lortu dute. Hori posible izan da gizakientzat eskuragarri dagoen informazio genomiko, proteomiko eta estruktural masibo eta gero eta handiagoari esker. Informazio honek jomuga berriak identifikatzea eta sendagaien eta haien jomugen arteko elkarrekintzak ikertzea ahalbidetu du sendagaiak aurkitzeko. X izpien kristalografiak eta bioinformatikak informazio estruktural ugari ahalbidetu dute sendagaien jomugei buruz. Aurrerapen horiek gorabehera, sendagaiak aurkitzeko erronka garrantzitsu bat molekulen hiru dimentsioko (3D) egitura –balizko sendagaiak– zehaztasun txikiz kontrolatzeko gaitasuna da. Muga horiek oztopo larria dira sendagai berriak aurkitzeko.
Science aldizkarian argitaratutako ikerketa batean , New Yorkeko Unibertsitateko Graduondoko Zentroko ikertzaileek zuzendutako talde batek molekula kimikoen 3D egitura azkarrago eta fidagarriago aldatzeko modu bat asmatu du sendagaiak aurkitzeko prozesuan. Taldeak Akira Suzuki Nobel saridunaren lanean oinarritu da. Akira Suzuki kimikariak akoplamendu gurutzatuko erreakzioak garatu zituen, eta erreakzio horiek bi karbono atomo paladio katalizatzaileak erabiliz lotu daitezkeela erakutsi zuten, eta lan horregatik Noble Saria irabazi zuen. Bere jatorrizko aurkikuntzak ikertzaileei sendagai berriak azkarrago eraiki eta sintetizatzeko aukera eman zien, baina 2D molekula lauak egitera mugatu zen. Molekula berri hauek arrakastaz erabili dira medikuntzan edo industrian aplikazioetarako, baina Suzukiren metodoa ezin izan zen erabili molekula baten 3D egitura manipulatzeko sendagai berri baten diseinu eta garapen prozesuan.
Medikuntza arloan erabiltzen diren konposatu biologiko gehienak molekula kiralak dira, hau da, bi molekula elkarren ispilu-irudiak dira, nahiz eta 2D egitura bera izan – eskuineko eta ezkerreko eskua bezala. Ispilu-molekula horiek efektu eta erantzun biologiko desberdinak izango dituzte gorputzean. Ispilu-irudi bat medikoki onuragarria izan daiteke, eta besteak, berriz, ondorio kaltegarriak. Adibide nagusi bat 1950eko eta 1960ko hamarkadetako talidomidaren tragedia da, non talidomida haurdun dauden emakumeei lasaigarri gisa agindu zitzaien bi ispilu-irudien moduan; ispilu-irudi bat erabilgarria zen, baina besteak jaiotzetiko akats suntsitzaileak eragin zituen sendagai okerra kontsumitu zuten emakumeen haurtxoetan. Egoera honek garrantzia ematen dio molekula baten 3D egitura osatzen duten atomo indibidualen lerrokatzeari. Suzukiren gurutzaketa-akoplamendu erreakzioak ohikoak diren arren sendagaien aurkikuntzan, oraindik ez da hutsunea bete molekulen 3D egitura manipulatzeko.
Ikerketa honen helburua molekula baten ispilu-irudiak selektiboki eratzen lagunduko zuen kontrola lortzea zen. Ikertzaileek molekulak beren 3D egituren barruan arretaz orientatzeko metodo bat diseinatu zuten. Lehenik eta behin, prozesu kimiko baten emaitza aurreikusten duten metodo estatistikoak garatu zituzten. Ondoren, eredu hauek aplikatu ziren 3D egitura molekularra kontrolatu ahal izateko baldintza egokiak garatzeko. Paladioak katalizatutako gurutzaketa-akoplamendu erreakzioan, fosfina-gehigarri desberdinak gehitzen dira, eta horiek gurutzaketa-akoplamendu produktuaren azken 3D geometrian eragina dute, eta prozesu hau ulertzea funtsezkoa zen. Azken helburua hasierako molekularen 3D orientazioa mantentzea edo alderantzikatzea zen ispilu-irudia sortzeko. Metodologiak molekularen geometria "selektiboki" mantendu edo alderantzikatu beharko luke.
Teknika honek ikertzaileei konposatu berri estrukturalki anitzen liburutegiak sortzen lagun diezaieke, konposatu horien 3D egitura edo arkitektura kontrolatzeko aukera izanik. Horri esker, sendagai eta botika berrien aurkikuntza eta diseinu azkarragoa eta eraginkorragoa izango da. Egituran oinarritutako sendagaien aurkikuntzak eta diseinuak ustiatu gabeko potentziala du, eta sendagai berriak aurkitzeko erabil daiteke. Sendagai bat aurkitu ondoren, oraindik bide luzea dago laborategitik animalien entseguetara eta, azkenik, gizakien entsegu klinikoetara, eta ondoren bakarrik dago sendagaia merkatuan eskuragarri. Oraingo ikerketak oinarri sendoa eta abiapuntu egokia eskaintzen ditu sendagaiak aurkitzeko prozesurako.
***
Iturria (k)
Zhao S et al. 2018. Ligandoen parametrizazioaren bidez gaitutako Pd enantiodibergenteak katalizatutako C–C loturaren eraketa. Science . https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
Erantzunak itxita daude.