Auto-anplifikatzen diren mRNAak (saRNA): The Next Generation RNA Platform Vaccines 

Ohiko mRNA ez bezala txerto xede-antigenoak soilik kodetzen dituena, auto-anplifikatzen diren mRNAk (saRNAs) proteina ez-egituralak eta sustatzaileak ere kodetzen ditu. saRNAk ostalarien zeluletan in vivo transkribatzeko gai diren erreplikonak. Lehen emaitzek adierazten dute haien eraginkortasuna, dosi txikiagoetan ematen denean, ohiko dosi arrunten parekoa dela. mRNA. Dosi baxuko eskakizunak, bigarren mailako efektu gutxiago eta ekintzaren iraupen luzeagoa direla eta, saRNA txertoetarako RNA plataforma hobea da (mRNA COVID-aren txertoen v.2.0rako barne) eta terapeutiko berriagoetarako. SaRNAn oinarritutako txerto edo sendagairik ez dago oraindik gizakion erabilerarako onartuta. Hala ere, arlo honetan aurrerapen esanguratsuak infekzioen eta endekapenezko nahasteen prebentzioan eta tratamenduan berpizkundea ekartzeko aukera du.  

Esan beharrik ez dago gizadia ahul dagoela COVID bezalako pandemien aurrean. Denok bizi izan genuen eta era batera edo bestera eragin zigun; milioika ezin ziren bizi hurrengo goizean ikusteko. Txinak ere COVID-19 txertoen programa masiboa zuela kontuan hartuta, kezkagarriak dira Pekinen eta inguruko hedabideen kasuen eta hilkortasunaren azken txostenak. Prestakuntzaren beharra eta eraginkorragoaren bila gupidagabea txerto eta terapeutikoa ezin da azpimarratu.  

COVID-19 pandemiak aurkeztutako ezohiko egoerak aukera bat eman zuen itxaropentsurako RNA teknologia adinetik kanpo ateratzeko. Entsegu klinikoak erritmo errekor batean burutu litezke eta mRNA oinarritutako COVID txertoak, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech-ek fabrikatua) eta mRNA-1273-k (Modernak) EE-a jaso zuen erregulatzaileetatik eta, bere garaian, paper garrantzitsua jokatu zuen pertsonei pandemiaren aurkako babesa emateko, batez ere Europan eta Ipar Amerikan.¹. mRNA hauek txerto RNA sintetikoen plataformetan oinarritzen dira. Horrek produkzio industrial azkarra, eskalagarria eta zelularik gabekoa ahalbidetzen du. Baina hauek ez dira mugarik gabe, hala nola kostu handia, hotz-hornikuntza-katea, antigorputz-tituluen murrizketa, batzuk aipatzearren.  

mRNA txerto Gaur egun erabiltzen da (batzuetan ohikoa edo 1. belaunaldia deitzen zaio mRNA txerto) RNA sintetikoan antigeno birikoa kodetzean oinarritzen dira. Birikoa ez den entrega-sistema batek transkripzioa zelula ostalariaren zitoplasmara garraiatzen du, bertan antigeno birikoa adierazten den. Adierazitako antigenoak erantzun immunea eragiten du eta immunitate aktiboa ematen du. RNA erraz degradatzen denez eta txertoko mRNA hori ezin delako autotransskribatu, ARN birikoaren transkripzio (mRNA) kopuru nabarmen bat administratu behar da txertoan nahi den erantzun immunologikoa lortzeko. Baina zer gertatzen da RNA sintetikoa transkripzioa egiturazkoak ez diren proteinekin eta gene sustatzaileekin ere sartzen bada, nahi den antigeno birikoaren gain? Halako bat RNA transkripzioak bere burua transkribatzeko edo autoanplifikatzeko gaitasuna izango du ostalariaren zelulara garraiatzen denean, nahiz eta luzeagoa eta astunagoa izango den eta ostalari zeluletara garraiatzea konplexuagoa izan daitekeen.  

Ohiko (edo, anplifikatzailerik gabekoa) ez bezala mRNA norakoak diren antigeno birikorako soilik kodeak dituena, autoanplifikatzailea mRNA (saRNA), bere burua transkribatzeko gaitasuna du ostalari zeluletan in vivo denean, proteina ez-egiturak eta sustatzaile bat beharrezkoak diren kodeak egotearen ondorioz. MRNA autoanplifikatzaileetan oinarritutako txerto-hautagaiek bigarren edo hurrengo belaunaldia deitzen zaie mRNA txerto. Hauek aukera hobeak eskaintzen dituzte dosi eskakizun txikiagoan, albo-ondorio nahiko gutxiago eta ekintza/efektu iraupen luzeagoetan. ^(2-5). RNA plataformaren bi bertsioak komunitate zientifikoak ezagutzen ditu aspalditik. Pandemiari erantzunez, ikertzaileek txertoak garatzeko mRNA plataformaren bertsio ez-erreplikatua aukeratu zuten, egoera pandemikoaren soiltasuna eta eskakizunak kontuan hartuta eta anplifikatzen ez den bertsioarekin esperientzia lortzeko, zuhurtziak behar bezala. Orain, bi mRNA onartu ditugu txerto COVID-19-ren aurka, eta hainbat txerto eta terapeutiko hautagai gisa, esaterako GIBaren txertoa eta tratamendua Charcot-Marie-Tooth gaixotasuna.  

COVID-19aren aurkako saRNA txertoaren hautagaiak  

SaRNA txertoarekiko interesa ez da oso berria. Pandemia hasi eta hilabete gutxira, 2020aren erdialdean, McKay et al. saRNAn oinarritutako txerto-hautagai bat aurkeztu zuen, antigorputz-titulu handiak erakusten zituen saguaren serumetan eta birusaren neutralizazio ona.⁶. VLPCOV-1-ren 01. faseko saiakuntza klinikoa (autoanplifikatzailea RNA txertorako hautagaia) aurreko hilean aurreko inprimaketan argitaratutako 92 heldu osasuntsutan ondorioztatu zuten dosi baxuko dosi baxuak emateak. saRNA oinarritutako txerto hautagaiak BNT162b2 mRNA ohiko txertoaren pareko erantzun immunologikoa eragin du eta txerto indartzaile gisa garatzea gomendatzen du.⁷. Duela gutxi argitaratu den beste ikerketa batean COVAC1 saiakuntza klinikoaren baitan dosia indargarria administratzeko estrategia garatzeko, aurreko COVID-19 izan zuten eta auto-anplifikazio berri bat jaso zuten pertsonengan erantzun immune handiagoa aurkitu zen. RNA (saRNA) COVID-19 txertoa gehi Erresuma Batuko baimendutako txertoa⁸. Ahozko txertoaren hautagai berriaren saiakuntza aurreko klinikoa, autoanplifikazioan oinarrituta RNA saguaren ereduan antigorputz titulu altua lortu zuen⁹.  

saRNA Gripearen aurkako txertoaren hautagaia  

Gripea txerto Gaur egun erabiltzen diren birus inaktibatuetan edo birkonbinatzaile sintetikoetan oinarritzen dira (HA gene sintetikoa bakulobirus batekin konbinatuta)¹⁰. Autoanplifikatzailea mRNAOinarritutako txerto-hautagaiak antigeno biral anitzen aurkako immunitatea eragin dezake. Sa-mRNA bizistronikoaren A/H5N1 txertoaren hautagaiaren sagu eta uratxoetan gripearen aurkako saiakuntza aurre-klinikoek antigorputz indartsua eta T zelulen erantzuna eragin zuten entsegu klinikoetan gizakietan ebaluatzea.¹¹.  

COVID-19aren aurkako txertoek arreta berezia jaso dute ageriko arrazoiengatik. RNA plataformak aplikatzeko lan aurrekliniko batzuk egin dira beste infekzio eta nahaste ez-infekziosoetarako, hala nola minbiziak, Alzheimer gaixotasuna eta herentziazko nahasteak; hala ere, oraindik ez dago saRNAn oinarritutako txerto edo sendagairik onartuta gizakiak erabiltzeko. Ikerketa gehiago egin behar dira saRNAn oinarritutako txertoen erabilerari buruz, giza gaietan erabiltzeko duten segurtasuna eta eraginkortasuna osotasunean ulertzeko.

***

References:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA txertoa: Zientzian mugarri bat eta medikuntzan joko-aldaketa. Europako zientifikoa. 29ko abenduaren 2020an argitaratua. Sarean eskuragarri https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. gaixotasun infekziosoetarako RNA auto-anplifikatzeko txertoak. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. MRNA autoanplifikatzeko txertoak: jarduteko modua, diseinua, garapena eta optimizazioa. Droga Aurkikuntza Gaur. 27. liburukia, 11. alea, 2022ko azaroa, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Auto-anplifikatzeko mRNA txertoaren garapenari buruzko eguneraketa. Txertoak 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; RNA txertoen hurrengo belaunaldia: RNA autoanplifikatzailea. Biochem (Londres) 13eko abuztuaren 2021a; 43 (4): 14–17. egin: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. SARS-CoV-2 ARN autoanplifikatzaileak nanopartikula lipidoen txertorako hautagaiak antigorputz neutralizatzaileen titulu handiak eragiten ditu saguetan. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. RBD ainguratua adierazten duen SARS-CoV-2 autoanplifikatzeko RNA txertoaren segurtasuna eta immunogenizitatea: 1 faseko azterketa ausazko, behatzaile-itsua. Aurreinprimaketa medRxiv 2022.11.21.22281000; 22ko azaroaren 2022an argitaratua. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Erantzun immunologikoa hobetu da txerto heterologoaren ondoren RNA eta mRNA autoanplifikatzen duten COVID-19 txertoekin. PLoS Pathog 18 (10): e1010885. Argitaratua: 4ko urriaren 2022a. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. ARN lipidoen nanpartikula autoanplifikatzaileetan (saRNA LNP), saRNA transfektatutako Lactobacillus plantarum LNP eta saRNA transfektatutako Lactobacillus plantarum SARS-CoV neutralizatzeko ahozko txerto berrien ebaluazioa. -2 aldaera alfa eta delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Argitarapena: 29eko urriaren 2021a. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Gripearen (gripearen) txertoak nola egiten diren. Sarean eskuragarri https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm sarbidea 18 abenduan 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Auto-anplifikatzen duten mRNA bicistronic gripearen txertoek erreakzio gurutzatuaren erantzun immuneak areagotzen dituzte saguetan eta infekzioa saihesten dute ura. Terapia Molekularren Metodoak eta Garapen Klinikoa. 27. liburukia, 8ko abenduaren 2022a, 195-205 orrialdeak. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***