Nikotinaren eragin desberdinak (positiboak eta negatiboak) garunean

Nikotinak efektu neurofisiologiko ugari ditu, denak ez dira negatiboak, nikotina substantzia sinplista kaltegarri gisa uste duen arren. Nikotinak hainbat efektu pro-kognitibo ditu eta terapia transdermikoan ere erabili izan da arreta, memoria eta abiadura psikomotorra hobetzeko narriadura kognitibo arinean.¹. Gainera, hartzaile nikotinikoen agonistak ikertzen ari dira eskizofreniaren tratamendurako eta Alzheimerra² molekularen ondorioak konplexuak direla erakutsiz, ez zuri-beltzak komunikabideetan azaltzen den bezala.

Nicotine zentrala da nerbio-sistema pizgarri³ eragin positibo eta negatiboekin garuneko (positiboaren eta negatiboaren epaiketa, ondorioen arabera definituta jokabidea Sozialki gizabanakoen ongizaterako produktibotzat jotzen direnak, efektu positibo subjektiboak gizartean gizabanakoen ongizate handiagoa adierazten dutenak). Nikotinak garuneko hainbat neurotransmisoreren seinaleztapenari eragiten dio⁴, batez ere azetilkolina neurotransmisorearen hartzaile nikotinikoen bidez jarduten du⁵ eta bere ezaugarri adiktiboak nukleo accumbens-en dopamina askapenaren estimulaziotik sortzen dira⁶ plazeraren (saria) esperientzia subjektiboa sortzen duen burmuinaren zatian, mendekotasun-jokabidea sortzeko aukera ematen duena.⁷ esate baterako, kate-erretzea.

Nikotina azetilkolina nikotinikoaren (nACh) hartzaileen agonista da, ionotropikoak diren (agonismoak kanal ioiko batzuen irekiera eragiten du)⁸. Artikulu honek lotura neuromuskularretan aurkitzen diren errezeptoreak baztertuko ditu. Azetilkolinak bi motatako azetilkolina errezeptoreak agonizatzen ditu: hartzaile nikotinikoak eta muskarinikoak, metabotropikoak (agonismoak urrats metaboliko batzuk eragiten ditu)⁹. Errezeptoreetan agente farmakologikoen indarra eta eraginkortasuna faktore anitzekoak dira, lotura-afinitatea, efektu agonistikoa (adibidez, geneen transkripzioa eragitea) eragiteko gaitasuna (esaterako, geneen transkripzioa eragitea), errezeptorearen gaineko eragina (agonista batzuek hartzaileen beheranzko erregulazioa eragin dezakete), hartzailetik disoziatzea eta abar.¹⁰. Nikotinaren kasuan, orokorrean nACh hartzailearen agonista nahiko sendotzat hartzen da¹¹izan ere, nikotinan eta azetilkolinaren egitura kimikoen desberdintasun handiak izan arren, bi molekulek nitrogeno katioi bat (positiboki kargatutako nitrogenoa) eta beste hidrogeno-lotura hartzaile bat duten eskualde bat daukate.¹².

nACh hartzailea 5 polipeptido azpiunitatez osatuta dago eta polipeptido katearen azpiunitateetan mutazioek nACh hartzaileen agonismo mugatua eragiten duten patologia neurologiko desberdinak eragin ditzakete, hala nola epilepsia, atzerapen mentala eta defizit kognitiboak.¹³. Alzheimer gaixotasunean, nACh hartzaileak beheranzko erregulazioan daude¹⁴, oraingoa erretzaile Parkinson gaixotasuna izateko arriskua % 60 murriztearekin lotuta daude¹⁵, garunean nACh agonismoa areagotzen duten drogak erabiltzen dira Alzheimer gaixotasuna tratatzeko¹⁶ (Gaur egun, nACh agonistak Alzheimerra tratatzeko garatzen ari dira¹⁷) eta nikotina funtzio kognitiboen sustatzailea dela dosi baxu-moderatutakoetan¹⁸ funtzio kognitibo optimorako nACh hartzailearen agonismoaren garrantzia azpimarratzen du.

Erretzeari buruzko osasun-kezka nagusiak minbizia eta bihotzeko gaixotasunak dira¹⁹. Hala ere, erretzearen arriskuak ez dira izan behar nikotina tabakorik gabe irensteko arriskuak bezalakoak, adibidez, nikotina-likidoa lurrunduz edo nikotina txiklea mastekatuz. Nikotina kontsumoaren toxikotasun kardiobaskularra zigarroak erretzearena baino nabarmen txikiagoa da²⁰. Epe labur eta luzeagoko nikotina erabiltzeak ez du arteria-plakaren deposizioa bizkortzen²⁰ baina, hala ere, arriskua izan daiteke nikotinaren efektu basoconstrictiveengatik²⁰. Gainera, nikotinaren genotoxikotasuna (beraz kartzinogenizitatea) probatu da. Nikotinaren genotoxikotasuna ebaluatzen duten zenbait saiaketek kartzinogenikotasun potentziala erakusten dute aberrazio kromosomikoen eta kromatida-arreben trukearen bidez, nikotina-kontzentrazioetan erretzaileen serumeko nikotina-kontzentrazioetan baino 2 edo 3 aldiz handiagoa.²¹. Hala ere, nikotinak giza linfozitoetan dituen eraginei buruzko azterketak ez zuen eraginik erakutsi²¹ baina hori anormala izan daiteke nikotinak nACh hartzailearen antagonista batekin batera inkubatzean sortzen duen DNA kaltearen murrizketa kontuan hartuta.²¹ iradokitzen du nikotinak estres oxidatiboaren kausa nACh hartzailearen beraren aktibazioaren menpe egon daitekeela²¹.

Nikotina luzaroan erabiltzeak nACh hartzaileen desensibilizazioa eragin dezake²² azetilkolina endogenoa azetilkolinesterasa entzimak metaboliza dezake eta nikotinak ezin duen bitartean, beraz, hartzaileen lotura luzea eragiten du.²². 6 hilabetez nikotina duten lurrunaren eraginpean egondako saguetan, aurrealdeko kortexean (FC) dopamina edukia nabarmen handitu zen, eta striatuan (STR) dopamina edukia nabarmen gutxitu zen.²³. Ez zen eragin nabarmenik izan serotonina-kontzentrazioetan²³. Glutamatoa (neurotransmisore kitzikatzailea) neurriz igo zen bai FC eta STR eta GABAn (neurotransmisore inhibitzaile bat neurriz jaitsi zen bietan.²³. GABAk dopamina askatzea inhibitzen duenez, glutamatoak hobetzen du²³, bide mesolimbikoaren aktibazio dopaminergiko esanguratsua²⁴ (sari eta portaerarekin lotuta²⁵) eta nikotinaren eragina opioide endogenoetan askatzea²⁶ nikotinaren mendekotasun handia eta mendekotasun-jokabideen garapena azal ditzake. Azkenik, dopamina eta nACh hartzaileen aktibazioa areagotzeak nikotinaren hobekuntzak azaldu ditzake erantzun motorrean arreta bideratu eta iraunkorreko probetan eta aintzatespen memorian.²⁷.

***

References:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinaren tratamendua narriadura kognitibo arina. 6 hilabeteko saiakuntza kliniko pilotu itsu bikoitza. Neurologia. 2012ko urtarrilak 10; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. eta Gould TJ., 2002. Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors: Involvement in Alzheimer Disease and Schizofrenia. Neurozientzia kognitiboaren eta portaeraren berrikuspenak. Bolumena: 1 alea: 1, orrialdea(k): 5-20 Argitaratutako alea: 1ko martxoaren 2002a. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (AEB), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nikotina; [2021eko maiatzaren 8an aipatua]. Hemendik eskuragarri: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Erretzea eta depresioaren arteko loturaren alderdi biologikoak. Harv Rev Psikiatria. 2000ko iraila;8(3):99-110. PMID: 10973935. Sarean eskuragarri https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Nikotinaren farmakologia: mendekotasuna, erretzeak eragindako gaixotasuna eta terapeutikoak. Farmakologia eta toxikologiaren urteko azterketa, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Nikotina sistemikoak dopamina askatzea estimulatzen du nukleo accumbens-en: N-metil-D-aspartato-hartzaileen paperaren berrikuspena eremu tegmental bentralean. J Pharmacol Exp Ther. 2000ko abuztua;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. eta Lecca, D. (2004). Dopamina eta droga-mendekotasuna: nukleoa accumbens shell konexioa. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. eta Rogers, SW (2009). Ugaztunen azetilkolina-hartzaile nikotinikoak: egituratik funtziora. Berrikuspen fisiologikoak, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang eta Neumann, 1980. Azetilkolina-hartzailea. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Interneten eskuragarri https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor 07ko maiatzaren 2021an sartuta.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Farmakologiari zentzua ematea: alderantzizko agonismoa eta selektibitate funtzionala, Nazioarteko Aldizkari Neuropsikofarmakologikoa, 21 liburukia, 10 zenbakia, urria 2018, 962 – 977 orriak, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Lorea, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronal Nikotinikoaren Azetilkolina Hartzaileen Egitura eta Funtzioa eta Nikotinarekiko Erantzuna. Neurobiologiaren nazioarteko berrikuspena, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotinikoaren azetilkolina hartzailearen mutazioak. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editoreak. Jasper-en Epilepsien oinarrizko mekanismoak [Internet]. 4. edizioa. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (AEB); 2012. Hemendik eskuragarri: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ eta Zhao, X. (2003). Alzheimerraren botiken ekintza-mekanismo bakarra garuneko azetilkolina-hartzaile nikotinikoetan eta NMDA-hartzaileetan. Biziaren zientziak, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tabakoa erretzea eta Parkinson gaixotasuna izateko arriskua. 65 gizonezko britainiar medikuren 30,000 urteko jarraipena. Neurologia. liburukia 94 zk. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR eta Ribeiro, FM (2016). Alzheimer gaixotasuna: Sistema Kolinergikoari zuzenduta. Gaur egungo neurofarmakologia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Alzheimer gaixotasunaren tratamendurako agonista nikotinikoen garapena. In: Giacobini E., Becker RE (arg.) Alzheimer Disease. Aurrerapenak Alzheimer Gaixotasunaren Terapian. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. eta Sofuoglu, M. (2018). Nikotinaren efektu kognitiboak: azken aurrerapenak. Gaur egungo neurofarmakologia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Zigarroak erretzearen osasun-ondorioak. Sarean eskuragarri https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm 07ko maiatzaren 2021an sartuta.  

20. Benowitz, NL eta Burbank, AD (2016). Nikotinaren toxikotasun kardiobaskularra: zigarro elektronikoen erabilerarako ondorioak. Medikuntza kardiobaskularren joerak, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. eta Grimsrud, TK (2015). Nikotina: kartzinogenizitatea eta minbiziaren tratamenduaren erantzunean ondorioak - Berrikuspena. Onkologian mugak, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronal Nikotinikoaren Azetilkolina Hartzaileen Egitura eta Funtzioa eta Nikotinarekiko Erantzuna. Neurobiologiaren nazioarteko berrikuspena, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Nikotina duen zigarro elektronikoen lurrunaren arnasketa kronikoaren ondorioak neurotransmisoreetan C57BL/6 saguen Frontal Cortex eta Striatum. Aurrealdea. Pharmacol., 12ko abuztuaren 2019a. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Dopamina mesolimbikoaren aktibazioa: nikotina indartzeko gakoa? Ciba Fundazioaren jardunaldiak, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Bide Mesolimbikoa. Sarean eskuragarri https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway 07ko maiatzaren 2021an sartuta.  

26. Hadjiconstantinou M. eta Neff N., 2011. Nikotina eta opioide endogenoak: froga neurokimikoak eta farmakologikoak. Neurofarmakologia. 60. liburukia, 7-8 aleak, 2011ko ekaina, 1209-1220 orrialdeak. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Nikotinaren eragina garuneko aktibazioan lan-memoriaren zeregina burutzean. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***