MM3122: COVID-19ren aurkako birusen aurkako sendagai berriaren hautagai nagusia

TMPRSS2 sendagai garrantzitsua da COVID-19aren aurkako biralen aurkako sendagaiak garatzeko. MM3122 hautagai nagusi bat da, in vitro eta animalia-ereduetan emaitza itxaropentsuak erakutsi dituena.  

Hunt eleberria deskubritzeko martxan dago birusen aurkakoa drogak COVID-19ren aurka, azken 2 urteetan hondamena sortu duen gaixotasuna eta munduko hainbat herrialdetako ekonomiak behera egin dituena. ACE2 hartzailea eta 2 motako transmintz-serina proteasak (TMPRSS2) biak sendagaien aurkikuntzarako helburu bikainak dira, birik birika epitelioko zeluletan sartzea errazten baitute.¹. Errezeptore-lotura-domeinua (RBD). SARS-CoV-2 birusak ACE2 errezeptoreari lotzen zaizkio eta TMPRSS2 proteinak birusaren punta (S) proteina hausten laguntzen du, horrela birusaren sarrera hasten da eta sistema immunetik ihes egiten laguntzen du.². Berrikuspen-artikulu honek TMPRSS2-ren rola eta adierazpena giza populazioan eta zergatik aurkezten den helburu terapeutiko erakargarri gisa inhibitzaileak garatzeko eta MM3122-ren garapena aztertuko du.³, eleberri bat droga TMPRSS2 inhibitzaile gisa jokatzen duena. 

TMPRSS2 serin proteasen familiako kidea da eta giza gorputzean gertatzen diren hainbat prozesu patologiko eta fisiologikoren arduraduna da. TMPRSS2-k SARS-CoV-2 Spike proteina mozten eta aktibatzen du mintzaren fusioan, eta, horrela, ostalari-zeluletan sartzea areagotzen du. Ikerketek TMPRSS2-ren desberdintasun genetikoak, genero-desberdintasunak eta adierazpen-ereduak suszeptibilitate eta larritasunarekin lotu dituzte. Covid-19 gaixotasuna. Frogatuta dago TMPRSS2 jarduera Italiako biztanlerian handiagoa zela Asiako ekialdeko eta Europako parekoak baino, eta horrek Italian COVID-19 gaixotasunaren heriotza-tasa eta larritasun handiagoa ekarri zuen.⁴. Gainera, TMPRSS2 adierazpena areagotu egiten da adinarekin, eta horrek adineko pertsonak COVID-19aren aurrean zaurgarriagoak bihurtzen ditu⁵. Beste ikerketa batek frogatu zuen testosterona maila altuagoak TMPRSS2 espresioa areagotzearekin lotuta daudela¹, eta, horrela, gizonezkoen biztanleria ahulagoa da COVID-19aren aurrean, adineko adin-taldeko emakumezkoen aldean. TMPRSS2-ren adierazpen altuena gizonezkoetan prostatako minbiziaren garapenean inplikatu da⁶. 

MM3122ren garapena egitura arrazionalean oinarrituta zegoen droga diseinua. Ketobenzotiazol izenez ezagutzen diren konposatuen klasekoa da, egituraz bereizten direnak eta Camostat eta Nafamostat bezalako inhibitzaile ezagunen aldean jarduera hobetua erakusten dutenak. MM3122 IC bat zuen₅₀ (kontzentrazio inhibitzaile erdi maximoa) 340 pM (pikomolarra) birkonbinatuz adierazitako TMPRSS2 proteinaren aurka, eta EC bat₅₀ 74 nM-ko SARS-CoV-2 birusak Calu-3 zeluletan eragindako efektu zitopatikoak inhibitzean³. Saguen ikerketetan oinarrituta, MM3122-k egonkortasun eta segurtasun metaboliko bikaina erakusten du eta 8.6 h-ko erdi-bizitza du plasman eta 7.5 h-ko biriketako ehunean. Ezaugarri hauek, in vitro duen eraginkortasunarekin batera, MM3122 hautagai egokia bilakatzen dute. vivo ebaluazioa, eta, ondorioz, COVID-19aren tratamendurako sendagai itxaropentsu bat lortzeko. 

***

References:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. COVID-19ren suszeptibilitate genetikoa: egungo ebidentziaren berrikuspen sistematikoa. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. SARS-CoV-2-ren zelulak sartzeko mekanismoak. Zientzien Akademia Nazionalaren aktak 2020ko maiatza, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. TMPRSS2 inhibitzaileen klase berri batek SARS-CoV-2 eta MERS-CoV birikoaren sarrerak blokeatzen ditu eta giza biriketako epitelio-zelulak babesten ditu. PNAS 26eko urriaren 2021a 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Aldaera genetikoen eta gene-adierazpenaren papera COVID-19ren suszeptibilitatean eta larritasunean.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. ACE2 eta TMPRSS2 adierazpenetan adin eta genero desberdintasunak ahoko zelula epitelialetan. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Adierazpena, rol patologikoak eta TMPRSS2-ren inhibizioari buruzko berrikuspena, SARS-CoV-2 Spike Protein Activation-en serina proteasa arduraduna", Scientifica, vol. . 2021, 2706789 artikulua, 9 orrialde, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***