T MPRSS2 COVID-19aren aurkako birusen aurkako sendagaiak garatzeko jomuga garrantzitsua da. MM3122 hautagai nagusia da, in vitro eta animalia-ereduetan emaitza itxaropentsuak erakutsi dituena.
Hunt COVID-19aren aurkako birusen aurkako sendagai berriak aurkitzeko lanean ari da , azken 2 urteetan hondamena eragin duen eta munduko hainbat herrialdetako ekonomiak behera eraman dituen gaixotasun bat. ACE2 hartzaileak eta 2. motako mintz-transmembrano serina proteasak (TMPRSS2) biak helburu bikainak dira sendagaiak aurkitzeko, biek birusa biriketako epitelio-zeluletan sartzea errazten baitute 1. SARS-CoV-2 birusen hartzailearen lotura-domeinua (RBD) ACE2 hartzaileari lotzen zaio eta TMPRSS2 proteinak birusaren punta (S) proteina ebakitzen laguntzen du, horrela birusaren sarrera abiaraziz eta sistema immunetik ihes egiten ere laguntzen du 2. Berrikuspen-artikulu honek TMPRSS2ren eginkizunean eta adierazpenean zentratuko da giza populazioan, eta zergatik aurkezten den helburu terapeutiko erakargarri gisa inhibitzaileak garatzeko eta MM3122 3 garatzeko, TMPRSS2 inhibitzaile gisa jokatzen duen sendagai berri bat .
TMPRSS2 serina proteasa familiakoa da eta giza gorputzean gertatzen diren hainbat prozesu patologiko eta fisiologikoren arduraduna da. TMPRSS2-k SARS-CoV-2 Spike proteina zatitu eta aktibatzen du mintz-fusioan zehar, eta horrela, birusa ostalari-zeluletan sartzea areagotzen du. Ikerketek TMPRSS2-ren desberdintasun genetikoak, genero-desberdintasunak eta adierazpen-ereduak COVID-19 gaixotasunaren suszeptibilitatearekin eta larritasunarekin lotu dituzte. Frogatu da TMPRSS2-ren jarduera handiagoa zela Italiako populazioan Ekialdeko Asiako eta Europako biztanleria baino, eta horrek COVID-19 gaixotasunaren hilkortasun-maila eta larritasun handiagoa ekarri zuen Italian 4. Horrez gain, TMPRSS2-ren adierazpena adinarekin handitzen da, eta horrek adineko pertsonak COVID-19arekiko zaurgarriagoak bihurtzen ditu 5. Beste ikerketa batek erakutsi zuen testosterona-maila altuagoak TMPRSS2-ren adierazpenaren igoerarekin lotuta daudela 1 , eta horrela, gizonezkoen populazioa COVID-19arekiko zaurgarriagoa bihurtzen duela adineko adineko emakumeekin alderatuta. TMPRSS2-ren adierazpen handiagoa gizonezkoengan prostatako minbiziaren garapenean inplikatu da 6.
MM3122ren garapena egitura arrazionalean oinarritutako sendagaien diseinuan oinarritu zen . Ketobenzotiazol izeneko konposatuen klasekoa da hau, egitura aldetik desberdinak direnak eta Camostat eta Nafamostat bezalako inhibitzaile ezagunekin alderatuta jarduera hobea erakusten dutenak. MM3122k 340 pM-ko IC 50 (erdi-gehienezko inhibizio-kontzentrazioa) zuen (pikomolar) birkonbinatuz adierazitako TMPRSS2 proteinaren aurka, eta 74 nM-ko EC 50 SARS-CoV-2 birusak Calu-3 zeluletan eragindako efektu zitopatikoak inhibitzeko 3. Saguekin egindako ikerketetan oinarrituta, MM3122k egonkortasun eta segurtasun metaboliko bikaina erakusten du eta 8.6 orduko erdibizitza du plasman eta 7.5 orduko biriketako ehunean. Ezaugarri hauek, in vitro duen eraginkortasunarekin batera, MM3122 hautagai egokia bihurtzen dute in vivo ebaluazio gehiago egiteko, eta horrela COVID-19aren tratamendurako sendagai itxaropentsu bat sortu da.
***
References:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. COVID-19ren suszeptibilitate genetikoa: egungo ebidentziaren berrikuspen sistematikoa. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. SARS-CoV-2-ren zelulak sartzeko mekanismoak. Zientzien Akademia Nazionalaren aktak 2020ko maiatza, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. TMPRSS2 inhibitzaileen klase berri batek SARS-CoV-2 eta MERS-CoV birikoaren sarrerak blokeatzen ditu eta giza biriketako epitelio-zelulak babesten ditu. PNAS 26eko urriaren 2021a 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Aldaera genetikoen eta gene-adierazpenaren papera COVID-19ren suszeptibilitatean eta larritasunean. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. ACE2 eta TMPRSS2 adierazpenetan adin eta genero desberdintasunak ahoko zelula epitelialetan. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Adierazpena, rol patologikoak eta TMPRSS2-ren inhibizioari buruzko berrikuspena, SARS-CoV-2 Spike Protein Activation-en serina proteasa arduraduna", Scientifica, vol. . 2021, 2706789 artikulua, 9 orrialde, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
