LZTFL1: Arrisku handiko COVID-19 Genea Hego Asiarrentzat identifikatu da

LZTFL1 adierazpenak TMPRSS2 maila altuak eragiten ditu, EMT (trantsizio epitelial mesenkimala) inhibituz, zauriak sendatzeko eta berreskuratzeko garapen-erantzun bat. gaixotasuna. TMPRSS2-ren antzera, LZTFL1 potentzial bat adierazten du droga aurkako botika berriak garatzeko erabil daitekeen helburua Covid-19. 

Covid-19 gaixotasuna Mundu osoko milioika pertsonen artean hondamena eragin du mundu osoan milioika heriotza eragin ditu eta herrialde gehienen ekonomiak geldiarazi ditu. Azken 2 urteetan egindako ikerketa-ikerketek gaixotasunaren ulermenean aurrerapen garrantzitsuak ekarri dituzte sendagaia garatzeko botika-helburuak identifikatzea. Covid-19 eta txerto eraginkorrak garatzea gaixotasuna gehiago hedatzeko. Hala ere, oraindik ere kanpoan gaude SARS-CoV-2-k eragindako gaixotasuna guztiz ulertzeko eta azterketa gehiago nahitaezkoak eta etengabeak dira COVID-19ri buruz dugun ezagutza hobeto ezagutzeko. 

Nature Genetics-en atzo argitaratutako ikerketa-artikulu batean, ikertzaileek LZTFL1 genea (1 bezalako leuzina kremailera transkripzio-faktorea) identifikatu dute, eta horrek larriak eragin ditzake. Covid-19 gaixotasuna Hego Asiako jatorria duten pertsonengan. Hori posible izan zen GWAS (genoma zabaleko elkartze-azterketak) eginez laborategiko esperimentu konputazionalak eta hezeak erabiliz eta 3p21.31 giza kromosomaren eskualde bat identifikatu zuen elkarterik indartsuena zuela eta COVID-19arekin infekzioaren suszeptibilitatea ematen zuela.¹. 3p21.31 locusean dauden geneen aldakuntza genetikoak COVID-19ren arnas-gutxiegitasun arriskua bikoiztu egiten du.². Gainera, kromosoma-loku honetako geneen aldakuntza genetikoak Hego Asiako arbasoak (SAS) dituzten pertsonen %60 baino gehiagok egiten dituzte, Europako arbasoen (EUR) taldeen %15aren aldean. Hau izan daiteke Erresuma Batua bezalako herrialdeetan populazio honen infekzio-suzeptibilitate handia eta heriotza tasa handiagoa azaltzeko arrazoietako bat.^3,4. 

LZTFL1 3p21.31 locusarekin erlazionatutako gene bat da eta rs1773054 sustatzaileak LZTFL1 sustatzailearekin elkarreraginak eragindako espresio anormal altuak eragin larriak ditu COVID-19 gaixotasunean, gizabanakoak oso sentibera eta larritasun handiko gaixotasunak eragiten dituena. LZTF1-en adierazpen handitzeak EMT (trantsizio epitelial mesenkimala) inhibitzen du.⁵, erantzun birikoaren bidez aktibatzen den garapen-bidea eta berezko erantzun immunologikoan eta infekziotik berreskuratzeko zeregin garrantzitsua betetzen du. LZTFL1-en adierazpen gutxitzeak EMT sustatzen du⁶ zelula epitelialen ugaltzea eraginez kaltetutako ehunak konpontzeko, eta horrela gaixotasuna gainditzeko. SARS-CoV-2 infekzio birikoaren testuinguruan, EMTk ACE2 hartzailea eta TMPRSS2 (2 motako serina mintz proteasa) desarautzea eragiten du, biriketako epitelio-zeluletan sartzea galarazten duena. Aitzitik, LZTFL1 maila handitzeak eragindako EMT inhibitzeak ACE2 eta TMPRSS2 maila areagotzea dakar, horrela birusaren sarrera sustatzen du eta COVID-19 gaixotasun larria eragiten du. Azterketa gehiago behar dira biriketako gaixotasunak eragiteko testuinguruan EMT bidearen rola eta elkarreragina LZTFL1-ekin duen eginkizuna ezagutzeko. 

Duela gutxi, TMPRSS2 droga-helburu potentzial gisa eta MM3122-ren garapena, COVID-19-ren tratamendurako botika hautagai berri bat, eztabaidatu dugu.⁷. LZTFL1 adierazpen handiagoak ere TMPRSS2 maila altuak eragiten ditu, EMT inhibituz⁸. TMPRSS2-ren antzera, LZTFL1 COVID-19ren aurkako botika berriak garatzeko erabil daitekeen droga-helburu potentziala ere adierazten du.  

*** 

References: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1 COVID-19 arrisku-loku batean gene efektore hautagai gisa identifikatzea. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Arnas-gutxiegitasunarekin COVID-19 larriaren inguruko genoma osoko elkartearen azterketa. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Coronavirus Pandemiaren lehen bi olatuetan COVID-19 hilkortasunaren desberdintasun etnikoak: Ingalaterrako 29 milioi helduren nazio mailako ikerketa bat. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Zuzenketa: COVID-19 zainketa kritikoan: Ingalaterra, Gales eta Ipar Irlandako lehen epidemiaren olatuaren epidemiologia. Zainketa Intentsiboko Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Trantsizio epitelial-mesenkimalaren oinarriak. J. Clin. Inbertitu. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1-ek biriketako tumorigenesia kentzen du biriketako epitelio-zelulen bereizketa mantenduz. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: COVID-19rako sendagai antibiral berrirako hautagai nagusia. Europako zientifikoa. 1eko azaroaren 2021ean argitaratua. Sarean eskuragarri dago https://www.scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Leucina kremaileraren transkripzio faktorearen tumore-zapaltzeko funtzioak 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***