The Giza Genoma Proiektuak agerian utzi zuen gure % 1-2 genoma proteina funtzionalak egiten ditu gainerako % 98-99aren rola enigmatikoa izaten jarraitzen duen bitartean. Ikertzaileak horren inguruko misterioak argitzen saiatu dira eta artikulu honek argi uzten du bere funtzioa eta ondorioak ulertzeko. giza osasuna eta gaixotasunak.
Garaitik Giza Genoma Proiektua (HGP) 2003ko apirilean amaitu zen1, sekuentzia osoa ezagututa uste zen giza 3 milioi base-parez edo "letra-pare"z osatutako genoma, genoma liburu ireki bat izango da, zeinaren bidez ikertzaileek organismo konplexu bat nola zehatz-mehatz adierazi ahal izango luketen giza Azkenean hainbat gaixotasunetarako dugun joera aurkitzera eramango duten lanak izateak, gaixotasuna zergatik gertatzen den ulertzea eta haientzako sendabidea aurkitzea ere hobetzea. Hala ere, egoera oso nahastu zen zientzialariek zati bat bakarrik deszifratu ahal izan zutenean (% 1-2 bakarrik) eta horrek gure existentzia fenotipikoa erabakitzen duten proteina funtzionalak egiten ditu. Proteina funtzionalak egiteko DNAren % 1-2ren eginkizunak biologia molekularraren dogma zentralari jarraitzen dio, zeinak dioen lehenengoz DNA kopiatzen dela RNA egiteko, batez ere mRNA transkripzioa deritzon prozesu baten bidez, eta ondoren mRNAk proteina ekoizten duela itzulpen bidez. Biologo molekularraren hizkuntzan, hauen %1-2 giza genoma proteina funtzionalen kodeak. Gainerako %98-99ari 'zabor DNA' edo 'iluna' esaten zaio axola' Gorago aipatutako proteina funtzionaletatik bat ere ekoizten ez duena eta aldi bakoitzean 'equipaje' gisa eramaten dena a giza izatea jaiotzen da. Gainerako % 98-99aren rola ulertzeko genoma, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) proiektua2 2003ko irailean jarri zuen martxan Nazionalak Giza Genoma Ikerketa Institutua (NHGRI).
ENCODE proiektuaren aurkikuntzek agerian utzi dute ilunaren gehiengoa axola'' kodetzen ez den DNA sekuentziaz osatuta dago, funtsezko elementu erregulatzaile gisa funtzionatzen dutenak, zelula mota desberdinetan eta denbora-puntu ezberdinetan geneak piztuz eta itzaliz. Sekuentzia erregulatzaile hauen ekintza espazialak eta denborazkoak oraindik ez daude guztiz argi, horietako batzuk (elementu erregulatzaileak) eragiten duten genetik oso urrun kokatzen baitira eta beste kasu batzuetan elkarrengandik hurbil egon daitezkeelako.
Eskualde batzuen osaera giza genoma abian jarri aurretik ere ezaguna zen Giza Genoma Proiektuaren ~%8 horretan giza genoma biraletik eratorria da genoma gure DNAn txertatuta bezala giza Erretrobirus endogenoak (HERV)3. HERV hauek berezko immunitatea ematen inplikatuta egon dira gizakiak funtzio immunea kontrolatzen duten geneen elementu erregulatzaile gisa jokatuz. %8 honen esangura funtzionala ENCODE proiektuaren aurkikuntzek berretsi zuten, eta horrek iradokitzen zuen "ilunaren gehiengoa" zela. axola elementu erregulatzaile gisa funtzionatzen du.
ENCODE proiektuaren aurkikuntzez gain, azken bi hamarkadetako ikerketa-datu ugari dago eskuragarri, 'ilunaren arau- eta garapen-eginkizun sinesgarri bat iradokitzen dutenak. axola'. Erabiliz Genoma-Asoziazio zabaleko azterketak (GWAS), identifikatu da DNAren kodetzen ez diren eskualde gehienak gaixotasun eta ezaugarri arruntekin lotuta daudela.4 eta eskualde horietako aldaerek gaixotasun konplexu ugariren agerpena eta larritasuna erregulatzen dute, hala nola minbiziak, bihotzeko gaixotasunak, garuneko nahasteak, obesitatea, beste askoren artean.5,6. GWAS ikerketek ere agerian utzi dute genoman kodetzen ez duten DNAren sekuentzia gehienak transkribatzen direla (DNAtik ARN bihurtzen dira baina ez dira itzultzen) RNA ez-kodetzaileetara eta haien erregulazioaren asaldurak gaixotasun diferentzialak eragiten ditu.7. Horrek iradokitzen du kodetzen ez diren RNAek gaixotasunaren garapenean erregulazio-funtzioa izateko duten gaitasuna8.
Gainera, materia ilunaren zati bat kodetzen ez den DNA gisa geratzen da eta modu erregulatzailean funtzionatzen du sustatzaile gisa. Hitzak dioen bezala, indartzaile hauek zelularen proteina jakin batzuen adierazpena hobetuz (handituz) funtzionatzen dute. Hori frogatu da azken ikerketa batean, non kodetzen ez den DNAren eskualde baten efektu hobetzaileek pazienteak gaixotasun autoimmune eta alergiko konplexuak jasan ditzakete, hala nola hesteetako hanturazko gaixotasuna.9,10, horrela, hanturazko gaixotasunak tratatzeko balizko helburu terapeutiko berri bat identifikatzea. "Materia iluneko" sustatzaileak garunaren garapenean ere inplikatuta egon dira, non saguekin egindako ikerketek frogatu dutenez, eskualde horiek ezabatzeak garunaren garapenean anomaliak eragiten ditu.11,12. Azterketa hauek Alzheimerra eta Parkinsona bezalako gaixotasun neurologiko konplexuak hobeto ulertzen lagunduko digute. «Materia iluna» odoleko minbizien garapenean ere zeresana duela frogatu da13 hala nola, leuzemia mielozitiko kronikoa (LMC) eta leuzemia linfozitiko kronikoa (LLC).
Beraz, "materia iluna"-ren zati garrantzitsu bat adierazten du giza genoma aurretik konturatu baino eta eragin zuzenak ditu giza osasuna garapenean eta agerpenean arauzko eginkizuna jokatuz giza goian deskribatutako gaixotasunak.
Horrek esan nahi al du "materia ilun" osoa RNA ez-kodetzaileetan transkribatzen dela edo kodetzen ez den DNA gisa hobekuntza-funtzioa betetzen duela, eragiten dituzten gaixotasunen predisposizio, agerpen eta aldaketekin lotutako elementu erregulatzaile gisa jokatuz? gizakiak? Orain arte egindako ikerketek erakusten dute datozen urteetan ikerketa bera eta gehiagoren nagusitasuna nabarmena dela "materia ilun" osoaren funtzioa zehatz-mehatz zehazten lagunduko diguna, eta horrek helburu berrien identifikazioa ekarriko du sendabidea aurkitzeko asmoz. giza arraza eragiten duten gaixotasun ahulgarriak.
***
References:
1. “Giza Genoma Proiektua Amaitzea: Ohiko Galderak”. Giza Nazionala Genoma Ikerketa Institutua (NHGRI). Sarean eskuragarri https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ 17ko maiatzaren 2020an sartu zen.
2. Smith D., 2017. %98 misteriotsua: zientzialariek 'genoma iluna' argitzea bilatzen dute. Sarean eskuragarri https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html 17ko maiatzaren 2020an sartuta.
3. Soni R., 2020. Gizakiak eta birusak: haien harreman konplexuen eta COVID-19rako inplikazioen historia laburra. Scientific European 08ko maiatzaren 2020an argitaratua. Sarean eskuragarri, helbidean https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 18ko maiatzaren 2020an sartuta.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. ADN erregulatzailean gaixotasun arruntekin lotutako aldakuntzaren lokalizazio sistematikoa. Zientzia. 2012ko irailak 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Argitaratutako Genoma-Wide Association Studies Katalogoa. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hidorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Genoma osoko elkarte-lokuen inplikazio etiologiko eta funtzional potentzialak giza gaixotasun eta ezaugarrietarako. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y eta Kapranov P. Materia ilunaren RNA-k genoma osoko elkarte-azterketen puzzlea argitzen du. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. "Materia ilun" genomikoaren eginkizuna deskubritzea giza gaixotasunetan. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Genomaren "materia iluneko" eskualdeek hanturazko gaixotasunei nola eragiten dieten ezagutzea. 13ko maiatzaren 2020an argitaratua. Sarean eskuragarri https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases 14ko maiatzaren 2020an sartuta.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. 11q13.5 arrisku-lokuaren sustatzaile distal batek Treg zelulek kolitisa kentzea sustatzen du. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultra kontserbatutako hobetzaileak behar dira garapen normalerako. 172. gelaxka, 3. alea, P491-499.E15, 25ko urtarrilaren 2018a. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. "Materia iluna" DNAk garunaren garapenean eragiten du DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Materia iluneko gaiak: odoleko minbizi sotilak bereiztea DNA DOI ilunena erabiliz: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
