Giza Genomaren Proiektuak agerian utzi zuen gure genomaren % 1-2 inguruk proteina funtzionalak sortzen dituela , eta gainerako % 98-99aren zeregina enigmatikoa dela oraindik. Ikertzaileek horren inguruko misterioak argitzen saiatu dira, eta artikulu honek argitzen du gizakien osasunean eta gaixotasunetan duen zeregina eta ondorioak.
Giza Genomaren Proiektua (GPG) 2003ko apirilean amaitu zenetik 1 , uste zen giza genomaren sekuentzia osoa ezagututa (3 milioi base-pare edo "letra-pare"z osatua), genoma liburu ireki bat izango zela, eta ikertzaileek zehazki zehaztu ahal izango zutela nola funtzionatzen duen gizaki bat bezalako organismo konplexu batek , eta horrek, azkenean, gaixotasun mota desberdinetarako ditugun joerak aurkitzea, gaixotasunak zergatik sortzen diren ulertzea eta sendabideak aurkitzea ekarriko zuela. Hala ere, egoera oso nahasgarria bihurtu zen zientzialariek zati bat bakarrik deszifratu ahal izan zutenean (% 1-2 inguru bakarrik), eta horrek gure existentzia fenotipikoa erabakitzen duten proteina funtzionalak sortzen ditu. DNAren % 1-2ak proteina funtzionalak sortzeko duen eginkizuna biologia molekularraren dogma nagusiari jarraitzen dio, eta horrek dio DNA lehenik kopiatzen dela RNA sortzeko, batez ere mRNA, transkripzio izeneko prozesu baten bidez, eta ondoren mRNAk proteina ekoizten duela itzulpenaren bidez. Biologo molekularraren hizkuntzan, giza genomaren % 1-2 horrek proteina funtzionalak kodetzen ditu. Gainerako % 98-99ari 'DNA zabor' edo ' materia iluna' deitzen zaio, eta ez du goian aipatutako proteina funtzionalik sortzen, eta gizaki bat jaiotzen den bakoitzean 'maleta' gisa eramaten da. Genomaren gainerako % 98-99aren eginkizuna ulertzeko , ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) 2. proiektua abiarazi zuen 2003ko irailean National Human Genome Research Institute (NHGRI).
ENCODE proiektuaren emaitzek agerian utzi dute materia ilunaren gehiengoa DNA sekuentzia ez-kodetzaileek osatzen dutela, eta hauek funtsezko elementu erregulatzaile gisa funtzionatzen dutela, geneak zelula mota desberdinetan eta denbora-puntu desberdinetan piztu eta itzaliz. Sekuentzia erregulatzaile hauen ekintza espazial eta tenporalak oraindik ez daude guztiz argi, horietako batzuk (elementu erregulatzaileak) eragiten dieten genetik oso urrun baitaude, eta beste batzuetan elkarrengandik gertu egon daitezke.
Giza genomaren eskualde batzuen osaera Giza Genomaren Proiektua abiarazi aurretik ere ezagutzen zen, giza genomaren % 8 inguru gure DNAn txertatutako birus- genometatik eratorria baita, giza erretrobirus endogeno (HERV) gisa 3. HERV hauek gizakiei immunitate naturala ematean inplikatu dira, funtzio immunologikoa kontrolatzen duten geneen elementu erregulatzaile gisa jardunez. % 8 horren garrantzi funtzionala ENCODE proiektuaren emaitzek berretsi zuten, eta horrek iradoki zuen " materia ilunaren" gehiengoa elementu erregulatzaile gisa funtzionatzen duela.
ENCODE proiektuaren aurkikuntzez gain, azken bi hamarkadetako ikerketa-datu ugari daude eskuragarri, eta horrek iradokitzen du " materia ilunaren" erregulazio- eta garapen-rol sinesgarria. Genoma osoko asoziazio-azterketak (GWAS) erabiliz , identifikatu da DNAren eskualde ez-kodetzaile gehienak gaixotasun eta ezaugarri arruntekin lotuta daudela 4 , eta eskualde horietako aldakuntzek gaixotasun konplexu ugariren agerpena eta larritasuna erregulatzen dituztela, hala nola minbiziak, bihotzeko gaixotasunak, garuneko nahasteak, obesitatea, besteak beste 5,6 . GWAS ikerketek ere agerian utzi dute genomako DNA sekuentzia ez-kodetzaile horien gehienak transkribatzen direla (DNAtik RNA bihurtzen direla, baina ez direla itzuli) RNA ez-kodetzaileetan, eta haien erregulazioaren asaldurak gaixotasunak eragiten dituzten efektu desberdinak eragiten dituela 7. Horrek iradokitzen du RNA ez-kodetzaileek gaixotasunaren garapenean erregulazio-rol bat izateko gaitasuna dutela 8.
Gainera, materia ilunaren zati bat DNA ez-kodetzaile gisa geratzen da eta modu erregulatzailean funtzionatzen du hobetzaile gisa. Hitzak dioen bezala, hobetzaile hauek zelulako proteina batzuen adierazpena hobetuz (handituz) funtzionatzen dute. Hori frogatu da duela gutxiko ikerketa batean, non DNAren eskualde ez-kodetzaile baten hobetzaile efektuek pazienteak gaixotasun autoimmune eta alergiko konplexuekiko sentikor bihurtzen dituzten, hala nola hesteetako hanturazko gaixotasuna 9,10 , eta horrela, gaixotasun inflamatorioak tratatzeko helburu terapeutiko potentzial berri bat identifikatzera eraman da. 'Materia ilunaren' hobetzaileak garunaren garapenean ere inplikatu dira, non saguekin egindako ikerketek erakutsi duten eskualde horien ezabatzeak garunaren garapenean anomaliak eragiten dituela 11,12 . Ikerketa hauek Alzheimerra eta Parkinson bezalako gaixotasun neurologiko konplexuak hobeto ulertzen lagun diezagukete. 'Materia ilunak' ere zeregina duela frogatu da odoleko minbizien garapenean 13 , hala nola leuzemia mielozitiko kronikoa (CML) eta leuzemia linfozitiko kronikoa (CLL).
Beraz, 'materia ilunak' giza genomaren lehen uste baino zati garrantzitsuagoa da , eta zuzenean eragiten dio giza osasunari, goian deskribatutako giza gaixotasunen garapenean eta agerpenean erregulazio-eginkizuna jokatuz .
Horrek esan nahi al du "materia ilun" osoa RNA ez-kodetzaileetan transkribatzen dela edo DNA ez-kodetzaile gisa hobetzaile-eginkizuna betetzen duela, gizakiei eragiten dieten gaixotasunen predisposizioarekin, agerpenarekin eta aldaketekin lotutako elementu erregulatzaile gisa jardunez ? Orain arte egindako ikerketek nagusitasun handia erakusten dute horren aldeko eta datozen urteetan ikerketa gehiagok "materia ilun" osoaren funtzioa zehazki zehazten lagunduko digute, eta horrek helburu berriak identifikatzera eramango gaitu gizateriari eragiten dioten gaixotasun ahultzaileei sendabidea aurkitzeko itxaropenarekin.
***
References:
1. “Giza Genomaren Proiektuaren Amaiera: Maiz Egiten diren Galderak”. Giza Genomaren Ikerketa Institutu Nazionala (NHGRI). Eskuragarri online hemen: https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ . 2020ko maiatzaren 17an kontsultatua.
2. Smith D., 2017. %98 misteriotsu hori: Zientzialariek 'genoma iluna' argitu nahi dute. Sarean eskuragarri hemen: https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html 2020ko maiatzaren 17an kontsultatua.
3. Soni R., 2020. Gizakiak eta birusak: haien arteko harreman konplexuaren eta COVID-19rako inplikazioen historia laburra. Scientific European Argitaratua 2020ko maiatzaren 08an. Eskuragarri online hemen: http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 2020ko maiatzaren 18an kontsultatua.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Gaixotasunekin lotutako aldakuntza arrunten lokalizazio sistematikoa DNA erregulatzailean. Science. 2012ko irailak 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Argitaratutako Genoma Osoko Elkarte Azterketen Katalogoa. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Genoma osoko asoziazio-lokuen balizko inplikazio etiologiko eta funtzionalak giza gaixotasun eta ezaugarrietarako. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, eta Kapranov P. Materia ilunaren RNAk genoma osoko asoziazio-azterketen puzzlea argitzen du. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. "Materia ilun" genomikoaren zeregina argitzen giza gaixotasunetan. J Clin Invest. 2012; 122(5) :1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babraham Institutua 2020. Genomaren 'materia ilunaren' eskualdeek hanturazko gaixotasunetan nola eragiten duten argitzen. Argitaratua 2020ko maiatzaren 13an. Eskuragarri online hemen: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases . Sarbidea 2020ko maiatzaren 14an.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. 11q13.5 arrisku-lokusean dagoen potentziatzaile distal batek Treg zelulek kolitisa ezabatzen dute. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Garapen normalerako ultrakontserbatutako hobetzaileak beharrezkoak dira. Cell 172, 3. alea, P491-499.E15, 2018ko urtarrilaren 25a. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Materia ilunaren' DNAk garunaren garapenean eragina du DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Materia ilunaren garrantzia: odoleko minbizi sotilak bereiztea DNA DOI ilunena erabiliz: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
