2-Deoxy-D-Glukosa (2-DG): COVID-19aren aurkako sendagaia balizko egokia.

2-Desoxi -D- Glukosa (2-DG), glukolisia inhibitzen duen glukosa analogo bat, Larrialdietarako Erabilera Baimena (EUA) jaso berri du Indian COVID-19 moderatu edo larria duten pazienteen tratamendurako. Molekula sakonki ikertu eta entsegu klinikoetan erabili da minbiziaren aurkako propietateengatik. Minbiziaren aurkako agente gisa erabiltzeaz gain, 2-DG-k propietate antiinflamatorioak ere badituela frogatu da. Hipotesi bat egin zen: 2-DG SARS CoV-2 birusak eragindako biriketako hantura larria tratatzeko erabil zitekeela, COVID-19 gaixoen biriketako hanturatuetan 18FDG-ren (2-DG analogo erradiotrazatzaile bat) metaketari buruzko PET eskaneatze datuetan oinarrituta. Duela gutxi, Indiako erregulatzaileak larrialdietarako erabilera baimena eman du 2. faseko entsegu batean oinarrituta (datuak ez daude eskuragarri domeinu publikoan). 2-DG-ren erabilerak ondorio garrantzitsuak ditu baliabide mugatuak dituzten inguruneetan COVID-19aren aurkako botiketarako sarbidea hobetzeko, batez ere munduko biztanleriaren zati handi batentzako kostu handia eta hornidura mugak direla eta, txertoak eta birusen aurkako sendagaiak ez direlako laster eskuragarri egongo.

Glukosa molekula naturak hautatua izan da ia zelula bizidun guztien energia-iturri nagusi gisa, eta zelulak hazteko eta ugaltzeko beharrezkoak diren elementuak ditu. Bizidun zelula guzti hauek glukosaren metabolismoa (glikolisia) jasaten dute, minbizia, infekzio birikoa, adinarekin lotutako gaixotasunak, epilepsia bezalako gaixotasun neuronalak eta beste zenbait gaixotasunetan hobetzen dena. Honek glukosaren analogo baten kasu egokia egiten du, 2-desoxi-D-glukosa (2-DG) gisa ezagutzen dena, glukosaren metabolismoa blokeatzeko molekula interferentzia gisa erabiltzeko.  

2-DG azken 6 hamarkadetan zehar ibili da merkatuan. 1958-60 urteetan egindako ikerketek erakutsi zuten 2-DG-k efektu inhibitzailea ez zuela bakarrik glukolisian ¹ eta saguetan tumore solido eta transplantagarrietan ² , baizik eta minbizia duten pazienteengan ere eragin onuragarria zuela ^3. Ordutik, ikerketa ugari egin dira 2-DG erabiliz minbizia eta tumoreen eraketa prebenitzeko ^4-7 , hainbat entsegu kliniko barne. Hala ere, 2-DG molekulak ez du argia ikusi agintari arautzaileek onartutako sendagai bihurtzeko orduan.

2-DG-k ez du glukosaren analogo gisa glikolisia inhibitzen bakarrik, baita manosaren analogo gisa ere jokatzen du N lotutako glikosilazioa oztopatuz. Horrek gaizki tolestutako proteinak sortzen ditu, ER estresa eraginez. Horri esker, 2-DG erabili daiteke baldintza normoxikoetan zein hipoxikoetan hazten diren minbizien aurka ^8. Gainera, frogatu da 2-DG-k autofagia eta apoptosia eragiten dituela hainbat tumore-zelula motatan ^{9, 10.} 2-DG-k ere zeregina du birusen erreplikazioa inhibitzeko Kaposiren sarkomarekin lotutako herpesbirusaren (KSHV) kasuan, genomaren erreplikazioa oztopatuz eta birioien ekoizpena eragotziz ^7. Minbiziaren aurkako zereginari dagokionez, 2-DG-k angiogenesia eta metastasia inhibitzen dituela frogatu da. Interesgarria da, 2-DG-k zeregin garrantzitsua du sistema immunitarioaren aktibazioan. Glikosilazioak zeregin garrantzitsua duenez sistema immunitarioak antigenoak ezagutzeko eta 2-DG-k N lotutako glikosilazioa inhibitzen duenez, tumore-zelulen antigenizitatea modula dezake. 2-DG-k etoposidoak eragindako tumorearen aurkako erantzuna hobetzen duela frogatu da, CD8 T zelula zitotoxikoen erreklutatzea handituz tumore-guneetan ^{11, 12.} 2-DG-k LPSak eragindako estres oxidatiboa eta biriketako kapilar-kaltea ere murriztu zituen, baita zitokina inflamatorioak ere ^13. Hainbat entsegu kliniko egin dira 2-DG minbiziaren aurkako agente gisa erabiliz, bakarrik eta beste sendagai batzuekin konbinatuta, eta dosi segurua 63 mg/kg-ra murriztu da. Dosi horretatik haratago, bihotzeko albo-ondorioak ikusi dira, hala nola QT luzapena. Ikusi zen zain barneko infusio jarraituak emaitza hobeak eman zituela eraginkortasunari dagokionez eta albo-ondorio txikiagoak ahoz emandako 2-DG-rekin alderatuta.

2-DG-k glukolisia eta ondoren birusaren erreplikazioa inhibitzeko duen propietatea, goian aipatu bezala, eta biriketako zelula immuneak (monozitoak eta makrofagoak) oso glukolitiko bihurtzen direla COVID-19 gaixotasunaren garaian ^{14, 15} , hainbat taldek erabili dute SARS CoV-2 erreplikazioaren aurka borrokatzeko erradioterapia dosi baxuko ¹⁶ edo 2-DG bere kabuz ^{17, 18} laguntzaile gisa . 2-DG bakarrik erabili da bi entsegu klinikotan ^{17, 18} , Dr. Reddyren laborategiek eta INMASek, DRDOk, New Delhik babestuta. 2-DG aukeratu zen entseguetarako SARS CoV-2-rekiko in vitro inhibizio potentzialean oinarrituta. Entseguetako bat II. faseko entsegu bat izan zen, non 63 mg/kg/eguneko dosi osoa (45 mg/kg/eguneko goizean eta 18 mg/kg/eguneko arratsaldean) ahoz eman zitzaien 110 subjekturi, guztira 28 egunez ¹⁷ . Erradiotrazatzaile bat erabiliz, 18FDG-k (fludesoxiglukosa) PETarekin (Positroi Igorpen Tomografia) egindako azterketak 18FDG erradiomarkatuaren metaketa erakutsi zuen COVID-19ak jotako pazienteen biriketako hanturazkoetan. Hori SARS CoV-2 infekzioaren ondorioz biriketan ikusten den jarduera metaboliko handiagatik izan liteke, eta 2-DG-ren lehentasunezko metaketak glukolisiaren inhibizioa ekar dezake, eta horrek, aldi berean, birusaren erreplikazioaren inhibizioa ekar dezake. Ikerketa hau 2020ko irailean amaitu zen. III. faseko beste saiakuntza bat hasi zen 2021eko urtarrilean, non 90 mg/kg/eguneko dosia (45 mg/kg/eguneko goizean eta 45 mg/kg/eguneko arratsaldean) ahoz emango zaien 220 subjekturi, guztira 10 egunez ^18. Saiakuntza hau 2021eko irailerako amaitzea espero da.

Hala ere, 2-DG erabiltzeko baimena eman du Indiako erregulatzaileak COVID-19 gaixo moderatu edo larrietan erabiltzeko larrialdietarako. Entsegu klinikoek segurtasun- eta eraginkortasun-datu gutxieneko mailak betetzen badituzte, orduan 2-DG-k COVID-19 gaixo moderatu edo larrientzat erabiltzen den sendagai gisa onartua izan daiteke. 

2-DG, behin sendagai gisa onartuta, COVID-19rako erabiltzen ari diren birusen aurkako sendagaien ordezko bihur liteke ? Baliteke bai edo ez, birusen aurkako sendagaiak birusarentzat espezifikoak baitira, bestela osasuntsu dauden zelulan eragin minimoa dutelako. Bestalde, 2-DG-k eragin txikia izan dezake zelula osasuntsuetan, bere ekintza-moduagatik. Hala ere, 2-DG kostu-eraginkorragoa da birusen aurkako sendagaiekin alderatuta. Horrek ondorio garrantzitsuak ditu baliabide mugatuak dituzten inguruneetan COVID-19aren aurkako sendagaietarako sarbidea hobetzeko, batez ere kontuan hartuta txertoak eta birusen aurkako sendagaiak nekez egongo direla eskuragarri, munduko biztanleriaren zati handi batentzat kostu handiak eta hornidura-mugak direla eta laster.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

References:  

1. Nirenberg MW, eta Hogg J F. Ehrlich-en glukolisi anaerobikoaren inhibizioa 2-desoxi-D-glukosaren bidez tumore-zelulak ascites. Minbiziaren erres. 1958ko ekaina;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Glukosaren analogoen efektuak (2-Deoxy-D-glukosa, 2-Deoxy-D-galactose) Tumore esperimentaletan. J. Natl. Minbiziaren Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J eta Burk D. 2-desoxi-D-glukosaren infusioak emandako minbizi-gaixoetan zenbait efektu metaboliko eta farmakologikoetan. J. Natl. Minbiziaren Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V eta Menon M. 2-deoxy-D-glukosaren ondorioak glikolisian, ugaltze-zinetikan eta giza minbizi-zelulen erradiazio-erantzunean. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fisikoak. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. 2-desoxi-D-glukosaren glukosaren antagonistak arratoi fibrosarkomaren hazkundearen inhibizioa. Kirurgia. 1987ko abuztua;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-desoxiglukosaren ondorioak sendagaiekiko sentikorrak diren eta sendagaiekiko erresistenteak diren giza bularreko minbiziaren zeluletan: metabolismoaren toxikotasuna eta erresonantzia magnetikoko espektroskopia ikasketak. Minbiziaren erres. 1990eko otsailak 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ 2-desoxi-D-glukosak eragindako ziklo zelularraren inhibizio eta zitotoxikotasun handiagoa baldintza hipoxikoen eta aerobikoetan tratatutako tumore-zeluletan. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-desoxi-D-glukosaren mirariak. IUBMB Bizitza. 66.(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-deoxy-D-glukosaren ebaluazioa agente kimioterapeutiko gisa: zelulen heriotzaren mekanismoa. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Normoxiaren pean, 2-desoxi-D-glukosak zelulen heriotza eragiten du tumore-mota hautatuetan, ez glukolisiaren inhibizioagatik, baizik eta N-loturiko glikosilazioa oztopatzen duelako. Mol. Minbizia Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Glikolisiaren inhibizioa kimioterapiarekin konbinatuz, tumoreen aurkako erantzun immunea da. Proc. Natl. Acad. Zientzia. AEB 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-Deoxy-d-Glukosaren (2-DG) Immunitate-sisteman duen eragina ezaugarritzea  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Patogenoak bultzatutako hantura akutua eta lotutako toxikotasuna prebenitzen ditu. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A eta Azizi Z. COVID-19aren tratamendurako glukosaren metabolismoa bideratzea. Sig Transduktua Target Errorerik 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Glukosa maila altuek SARS-CoV-2 infekzioaren eta monozitoen erantzunaren alde egiten dute HIF-1α/Glukolisiaren menpeko ardatz baten bidez. Zelulen Metabolismoa. 32.(3), 3. ALEA, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. 2-desoxi-D-glukosa osagarri polifarmakologiko baten ikuspegi konbinatiboa, dosi baxuko erradioterapiarekin, zitokinen ekaitza baretzeko COVID-19aren kudeaketan. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Entsegu klinikoen erregistroa 2021. 2-Desoxi-D-glukosaren segurtasuna eta eraginkortasuna ebaluatzeko II faseko azterketa COVID -19 pazienteetan (CTRI/2020/06/025664). Sarean eskuragarri http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Entsegu klinikoen erregistroa 2021. Bi tratamendu-talde ausazko azterketa klinikoa, 2-Deoxy-D-Glucose farmakoaren eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatzeko SOCrekin SOCrekin bakarrik COVID-19 gaixo moderatua edo larria tratatzeko soilik. (CTRI/2021/01/030231). Sarean eskuragarri http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***