Hainbat ikerketek adierazten dute NLRP3 inflamasomaren aktibazioa COVID-19 gaixo larrietan ikusitako arnas-urritasun sindromearen eta/edo biriketako lesio akutuaren (ARDS/ALI) erantzule dela, eta askotan heriotza eragiten dute organo anitzeko porrotaren ondorioz. Horrek iradokitzen du NLRP3-k oso rol garrantzitsua izan dezakeela ikastaro klinikoan. Horregatik, premiazkoa da hipotesi hau proban jartzea NLRP3 COVID-19ri aurre egiteko droga-helburu posible gisa aztertzeko.
COVID-19 gaixotasunak hondamendia eragin du mundu osoan milioika bizitzari eraginez eta munduko ekonomia osoa eten du. Hainbat herrialdetako ikertzaileak denboraren aurka lanean ari dira COVID-19ri aurre egiteko sendabidea aurkitzeko, jendea azkar sendatu ahal izateko eta normaltasuna itzul dadin. Gaur egun ustiatzen ari diren estrategia nagusien artean, lehendik dauden botika berrien garapena eta berrantolaketa daude1,2 Ostalari birikoen elkarrekintzak aztertuz identifikatutako sendagai-helburuetan oinarritzen dira, proteina birikoei zuzenduta biderketa birikoa eta txertoaren garapena geldiarazteko. COVID-19 gaixotasunaren patologia zehatzago ulertzea bere ekintza-mekanismoa ulertuz, lehendik dauden berriak garatzeko eta lehendik erabiltzeko erabil daitezkeen droga-helburu berrien identifikazioa ekar dezake. drogak helburu horien aurka.
COVID-80 gaixotasunaren pazienteen gehiengoak (% 19 inguru) sukar arina, eztula, giharretako mina jasaten eta 14-38 egunen buruan sendatzen diren arren, gehienek zorrotz gaixorik dauden pazienteek eta sendatzen ez direnek arnas-urritasun akutuaren sindromea eta/edo biriketako lesio akutua (ARDS/ALI) garatzen dituzte, eta hainbat organo-porrota eragiten dute heriotza eraginez.3. Zitokinen ekaitza ARDS/ALIren garapenean inplikatuta egon da4. Zitokinen ekaitz hau NLRP3 inflamasomaren aktibazioan (proteina multimeriko-konplexua, hainbat estimuluren bidez aktibatzen direnean hantura-erantzunak abiarazten dituena) aktibatzen da.5) SARS-CoV-2 proteinen bidez6-9 horrek NLRP3 osagai fisiopatologiko nagusi gisa inplikatzen du ARDS/ALIren garapenean10-14, gaixoen arnas-gutxiegitasuna dakar.
NLRP3-k berezko immunitate-sisteman paper garrantzitsua betetzen du. Egoera fisiologiko normal batean, NLRP3 egoera inaktibo batean dago zitoplasman proteina espezifikoei lotuta. Estimuluek aktibatzen dutenean, sistematik kentzen diren infektatutako zelulen heriotza eragiten duten hanturazko erantzunak eragiten ditu eta NLRP3 egoera inaktibora itzultzen da. NLRP3 inflamasomak plaketen aktibazioan, agregazioan eta tronboen eraketan ere laguntzen du in vitro15. Hala ere, COVID-19 infekzioan, esaterako, egoera fisiopatologiko batean, NLRP3ren aktibazio desregulatua gertatzen da zitokinen ekaitza eraginez. Zitokina proinflamatorioen askapenak biriketako albeoloen infiltrazioa eragiten du, biriketako hantura fulminantea eta ondorengo arnas-gutxiegitasuna eraginez, baina tronbosia ere sor dezake hanturaren ondorioz hodietako plakak hausten direlako. Bihotzeko muskuluaren hantura izan da COVID-19rekin ospitaleratu diren pazienteen zati handi batean16.
Horrez gain, NLRP3 inflamasoma, estimulazio espezifikoan, gizonezkoen antzutasunaren patogenian parte hartzen duela frogatu da Sertoli zeluletan hanturazko zitokinen indukzio bidez.17.
Hori dela eta, aipatutako eginkizunak kontuan hartuta, badirudi NLRP3 inflamasoma oso paper garrantzitsua jokatzen ari dela COVID-19 gaixo larrien bilakaera klinikoan. Horregatik, premiazkoa da hipotesi hau probatzeko NLRP3 inflamasoma COVID-19ri aurre egiteko droga-helburu gisa aztertzeko. Hipotesi hau probatzen ari dira GRECCO-19 izeneko ausazko entsegu klinikoko azterketa bat planifikatu duten zientzialari greziarrek koltxizinak NLRP3 inflamasoman dituen efektu inhibitzaileak ikertzeko.18.
Horrez gain, NLRP3 inflamasomaren eginkizunei buruzko ikerketek COVID-19 gaixotasunaren patologiari eta progresioari buruzko informazio gehiago ere emango dute. Horrek medikuei pazienteak hobeto kudeatzen lagunduko die, batez ere gaixotasun kardiobaskularrak eta adinekoak bezalako gaixotasunak dituztenak. Adineko pazienteetan, T eta B zelulen adinarekin lotutako akatsek zitokinen adierazpen handiagoa eragiten dute, eta erantzun proinflamatorio luzeagoak eragiten dituzte, eta emaitza kliniko txarrak sor ditzakete.16.
***
References:
1. Soni R., 2020. COVID-19rako lehendik dauden sendagaiak "berriro erabiltzeko" ikuspegi berri bat. Europako zientifikoa. 07ko maiatzaren 2020an argitaratua. Sarean eskuragarri https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ 08ko maiatzaren 2020an sartuta.
2. Soni R., 2020. COVID-19rako txertoak: Denboraren aurkako lasterketa. Europako zientifikoa. 14ko apirilaren 2020an argitaratua. Sarean eskuragarri dago https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ 07ko maiatzaren 2020an sartuta.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. koronavirusaren pneumonia berriaren ezaugarri epidemiologikoen eguneraketa (COVID-19). Txinako Epidemiologia Aldizkaria, 2020,41, XNUMX: Lineako aurre-argitalpena. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Zitokinen ekaitza eta sepsis gaixotasunaren patogenia. Immunopatologiako Mintegiak. 2017ko uztaila;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. NLRP3 inflamasomaren aktibazio eta bere inhibitzaileen mekanismoetan egindako azken aurrerapenak. Zelula heriotza eta gaixotasuna 10, artikuluaren zenbakia:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Arnas sindrome akutu larria koronavirus E proteinak kaltzio ioiak garraiatzen ditu eta NLRP3 inflamasoma aktibatzen du. Virology, 485 (2015), 330-339 or., DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b-k zelula barneko estres bideak abiarazten ditu eta NLRP3 inflamasomak aktibatzen ditu. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) or. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Arnas sindrome akutu larria koronavirus ORF3a proteinak NLRP3 inflamasoma aktibatzen du ASCren TRAF3-ren menpeko ubiquitination sustatuz. FASEB J, 33 (8) (2019), 8865-8877 orr., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Arnas sindrome akutu larria Coronavirus Viroporin 3a NLRP3 Inflammasome aktibatzen du. Frontier Microbiology, 10 (urtarrila) (2019), or. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. NLRP3 Inflammasome-ren rol kritikoa Biriketako Lesio Akutuan zehar. J Immunol, 192 (12) (2014), 5974-5983 or. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 inflamasoma eta makrofago piroptosiaren erregulazioa p38 MAPK seinaleztapen-bidearen bidez biriketako lesio akutuaren saguaren eredu batean. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), 4399-4409 or. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3 inflamasoma behar da LPS / aireztapen mekanikoko biriketako lesio akutuetan hipoxemia garatzeko. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), 270-280 or. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Inflammasomak erregulatutako zitokinak biriketako lesio akutuaren bitartekari kritikoak dira. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), 1225-1234 or. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgariako Zientzien Akademia 2020. Albisteak - Ebidentzia kliniko berriek BASeko zientzialarien hipotesia berresten dute NLRP3 inflamasomak COVID-19ren konplikazioen patogenian duen eginkizunaren inguruan. 29ko apirilaren 2020an argitaratua. Interneten eskuragarri: https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en 06ko maiatzaren 2020an sartuta.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 Plaketak Integrina ΑIIbβ3 Kanpoan erregulatzen du- Seinaleztapena, Hemostasia Eta Arterial Tronbosia. Haematologica 2018ko iraila 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Kurtso klinikoa eta COVID-19 duten paziente helduen hilkortasunerako arrisku-faktoreak Wuhan-en, Txinan: atzera begirako kohorte-azterketa. Lancet (2020ko martxoa). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoli zelulek NALP3 inflamasoma funtzional bat dute, autofagia eta zitokinen ekoizpena modulatu ditzakeena. Nature Scientific Reports 6. liburukia, artikuluaren zenbakia: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Kolchicinearen ondorioak COVID-19ren konplikazioen prebentzioan azterlan greziarra (GRECCO-19 azterketa): Arrazoia eta azterketaren diseinua. ClinicalTrials.gov Identifikatzailea: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (prentsa batean). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
