Hainbat ikerketek adierazten dute NLRP3 inflamasomaren aktibazioa COVID-19 gaixo larrietan ikusitako arnas-urritasun sindromearen eta/edo biriketako lesio akutuaren (ARDS/ALI) erantzule dela, eta askotan heriotza eragiten dute organo anitzeko porrotaren ondorioz. Horrek iradokitzen du NLRP3-k oso rol garrantzitsua izan dezakeela ikastaro klinikoan. Horregatik, premiazkoa da hipotesi hau proban jartzea NLRP3 COVID-19ri aurre egiteko droga-helburu posible gisa aztertzeko.
COVID-19 gaixotasunak mundu osoan eragin du, milioika bizitza eraginez eta munduko ekonomia osoa eten du. Hainbat herrialdetako ikertzaileak denboraren aurka ari dira lanean COVID-19ari aurre egiteko sendabide bat aurkitzeko, jendea azkar sendatu eta normaltasunera itzuli ahal izateko. Gaur egun ustiatzen ari diren estrategia nagusien artean, honako hauek daude: birusen arteko ostalarien elkarrekintzak aztertuz identifikatutako sendagai-helburuetan oinarritutako sendagai berriak garatzea eta daudenak berrerabiltzea 1,2, birusen arteko ostalarien arteko elkarrekintzak aztertuz identifikatutako sendagai-helburuetan oinarrituta, birusen ugalketa geldiarazteko birus-proteinak bideratzea eta txertoen garapena. COVID-19 gaixotasunaren patologia xehetasun gehiagorekin ulertzeak, bere ekintza-mekanismoa ulertuz, sendagai-helburu berriak identifikatzea ekar dezake, sendagai berriak garatu eta daudenak berrerabiltzeko erabil daitezkeenak , helburu horien aurka.
COVID-19 gaixotasuna duten pazienteen gehiengoak (~% 80) sukar arina, eztula, giharretako mina izaten dute eta 14-38 eguneko epean sendatzen diren bitartean, paziente larrienek eta sendatzen ez direnek arnasketa-distres akutua duten sindromea eta/edo biriketako lesio akutua (ARDS/ALI) garatzen dituzte, eta horrek organo anitzeko gutxiegitasuna eta heriotza eragiten ditu 3. Zitokinen ekaitza ARDS/ALIren garapenean inplikatu da 4. Zitokinen ekaitz hau, agian, NLRP3 inflamasomaren (estimulu ezberdinek aktibatzen dutenean hanturazko erantzunak abiarazten dituen proteina multimeriko konplexua 5 ) aktibazioak eragiten du SARS-CoV-2 proteinen bidez 6-9, eta horrek NLRP3 ARDS/ALIren garapenean osagai patofisiologiko nagusi gisa inplikatzen du 10-14 , eta horrek arnasketa-gutxiegitasuna eragiten die pazienteei.
NLRP3-k paper garrantzitsua jokatzen du sistema immunitario jaiotzean. Egoera fisiologiko normal batean, NLRP3 egoera inaktibo batean dago, zitoplasman dauden proteina espezifikoei lotuta. Estimuluen bidez aktibatzen denean, hanturazko erantzunak abiarazten ditu, eta horrek, azkenean, sistematik kanporatzen diren zelula inaktiboen heriotza eragiten du, eta NLRP3 bere egoera inaktibora itzultzen da. NLRP3 inflamasomak plaketen aktibazioan, agregazioan eta tronboen eraketan ere laguntzen du in vitro 15. Hala ere, COVID-19 infekzioa bezalako egoera patofisiologiko batean, NLRP3-ren aktibazio desregulatua gertatzen da, zitokina-ekaitz bat eraginez. Zitokina proinflamatorioen askapena biriketako albeoloen infiltrazioa eragiten du, biriketako hantura fulminantea eta ondorengo arnas gutxiegitasuna eraginez, baina tronbosia ere eragin dezake, hanturaren ondorioz odol-hodietako plakak hausteagatik. COVID-19arekin ospitaleratutako pazienteen zati handi batean egon da bihotzeko muskuluaren hantura 16.
Gainera, NLRP3 inflamasomak, estimulazio espezifiko baten ondoren, gizonezkoen antzutasunaren patogenian parte hartzen duela frogatu da, Sertoli zeluletan zitokina inflamatorioen indukzioaren bidez 17.
Beraz, aipatutako eginkizunak kontuan hartuta, NLRP3 inflamasomak oso zeregin garrantzitsua betetzen duela dirudi COVID-19 gaixo larrien bilakaera klinikoan. Horregatik, premiazkoa da hipotesi hau probatzea NLRP3 inflamasoma COVID-19aren aurka borrokatzeko sendagai-joko gisa aztertzeko. Hipotesi hau probatzen ari dira Greziako zientzialariek, GRECCO-19 izeneko ausazko entsegu kliniko bat planifikatu baitute koltxizinak NLRP3 inflamasoma 18an dituen efektu inhibitzaileak ikertzeko.
Horrez gain, NLRP3 inflamasomaren eginkizunei buruzko ikerketek COVID-19 gaixotasunaren patologiari eta progresioari buruzko informazio gehiago emango dute. Horrek klinikoei pazienteak hobeto kudeatzen lagunduko die, batez ere gaixotasun kardiobaskularrak eta adineko pazienteak bezalako komorbilitateak dituztenak. Adineko pazienteetan, T eta B zelulen adinarekin lotutako akatsek zitokinen adierazpena handitzen dute, eta horrek erantzun proinflamatorio luzeagoak eragiten ditu, eta horrek emaitza kliniko txarrak ekar ditzake 16.
***
References:
1. Soni R., 2020. COVID-19rako dauden sendagaiak 'berrerabiltzeko' ikuspegi berri bat. Scientific European. Argitaratze data: 2020ko maiatzaren 07a. Sarean eskuragarri: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ 2020ko maiatzaren 08a. Kontsulta:
2. Soni R., 2020. COVID-19aren aurkako txertoak: denboraren aurkako lasterketa. Scientific European. Argitaratua 2020ko apirilaren 14an. Eskuragarri online hemen: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ 2020ko maiatzaren 07an kontsultatua.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al. 2020. Koronabirus pneumonia berriaren ezaugarri epidemiologikoei buruzko eguneraketa (COVID-19). Epidemiologia Aldizkari Txinatarra, 2020,41: Aurre-argitalpena online. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Zitokinen ekaitza eta sepsis gaixotasunaren patogenia. Immunopatologiako mintegiak. 2017ko uztaila;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. NLRP3 inflamasomaren aktibazio-mekanismoetan eta haren inhibitzaileetan egindako aurrerapen berriak. Zelulen heriotza eta gaixotasuna 10, artikuluaren zenbakia: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Arnas sindrome akutu larriaren koronabirusaren E proteinak kaltzio ioiak garraiatzen ditu eta NLRP3 inflamasoma aktibatzen du. Virology, 485 (2015), 330-339 or., DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Koronabirusaren Irakurketa Marko Irekiaren 8b-k zelula barneko estres bideak abiarazten ditu eta NLRP3 inflamasomak aktibatzen ditu. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) 101. or., DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Arnas sindrome akutu larriaren koronabirusaren ORF3a proteinak NLRP3 inflamasoma aktibatzen du ASCren TRAF3-menpeko ubikitinazioa sustatuz. FASEB J, 33 (8) (2019), 8865-8877 or., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Arnas sindrome akutu larria Koronabirusaren Viroporina 3a-k NLRP3 inflamasoma aktibatzen du. Frontier Microbiology, 10 (urt) (2019), 50. or., DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. NLRP3 inflamasomaren funtsezko eginkizuna biriketako lesio akutuan. J Immunol, 192 (12) (2014), 5974-5983 or. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 inflamasomaren eta makrofagoen piroptosiaren erregulazioa p38 MAPK seinaleztapen bidearen bidez biriketako lesio akutuaren sagu eredu batean. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), 4399-4409 or. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3 inflamasoma beharrezkoa da LPS/aireztapen mekanikoko biriketako lesio akutuetan hipoxemia garatzeko. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), 270-280 or. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Inflamasomak erregulatutako zitokinak biriketako lesio akutuen bitartekari kritikoak dira. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), 1225-1234 or. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgariako Zientzien Akademia 2020. Berriak – Froga kliniko berriek baieztatzen dute BASen zientzialarien hipotesia, NLRP3 inflamasomak COVID-19aren konplikazioen patogenian duen eginkizunari dagokionez. Argitaratua 2020ko apirilaren 29an. Eskuragarri online https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en helbidean . Sarbidea 2020ko maiatzaren 06an.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3-k plaketen integrina ΑIIbβ3-ren kanpoko eta barruko seinaleztapena, hemostasia eta arteria-tronbosia erregulatzen ditu. Haematologica 2018ko iraila 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Wuhanen (Txina) COVID-19arekin ospitaleratutako helduen hilkortasunerako arrisku-faktoreak eta haien bilakaera klinikoa: atzera begirako kohorte-azterketa bat. Lancet (2020ko martxoa). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoli zelulek NALP3 inflamasoma funtzional bat dute, autofagia eta zitokinen ekoizpena modula dezakeena. Nature Scientific Reports 6. liburukia, artikulu zenbakia: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. COVID-19aren konplikazioen prebentzioan koltxizinaren efektuei buruzko Greziako ikerketa (GRECCO-19 ikerketa): Arrazoia eta ikerketaren diseinua. ClinicalTrials.gov Identifikatzailea: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (prentsan). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
