SARS-CoV-2-ren andui berriak (COVID-19-ren arduraduna den birusa): "Antigorputzak neutralizatzeko" ikuspegia izan al daiteke mutazio azkarrari erantzuna?

Hainbat andui berri birus pandemia hasi zenetik sortu dira. Aldaera berriak 2020ko otsailean jakinarazi ziren. Gabon hauetan Erresuma Batua geldiarazi duen egungo aldaera % 70 infekziosoagoa omen da. Sortzen ari diren anduiak ikusita, mundu osoan garatzen ari diren hainbat txerto aldaera berrien aurka ere nahikoa eraginkorra izango al da oraindik? "Antigorputz neutralizatzaileak" bideratzen duen ikuspegia birus badirudi aukera itxaropentsu bat eskaintzen duela egungo ziurgabetasun giro honetan. Egoera da SARS-CoV-2-ren aurkako zortzi antigorputz neutralizatzaile proba klinikoak egiten ari direla, besteak beste, 'antigorputz koktelak' probak egiteko aukera gainditzeko. birus antigorputz neutralizatzaile bakar baten aurkako erresistentzia garatzea berezko mutazioak metatuz.

The SARS-CoV-2 birus arduraduna Covid-19 pandemia coronaviridae familiako betacoronavirus generokoa da birusak. hau birus Zentzu positiboko RNA genoma du, hau da, kate bakarreko RNAak RNA mezulari gisa jokatzen du, ostalariaren proteina birikoetara zuzenean itzultzen den bitartean. SARS-CoV-2-ren genomak lau proteina estruktural kodetzen ditu {punta (S), kartazala (E), mintza (M) eta nukleokapsidea (N)} eta 16 proteina ez-egituralak. Egiturazko proteinak ostalari-zelulan, mintzaren fusioan eta ondorengo biral-sarreran hartzaileen aitorpenean jokatzen duten bitartean; proteina ez-egituralek (NSP) funtsezko eginkizuna betetzen dute erreplikazio-funtzioetan, esate baterako, RNAren menpeko RNA polimerasaren bidez (RdRp, NSP12) polimerizazioaren bidez. 

Esanguratsua, RNA birus polimerasek ez dute zuzenketa nukleasen jarduerarik, hau da, ez dago mekanismorik eskuragarri transkripzioan edo erreplikazioan akatsak egiaztatzeko. Horregatik, birusak familia honetako aldakuntza edo mutazio-tasa oso altuak erakusten dituzte. Honek haien genomaren aldakortasuna eta eboluzioa bultzatzen ditu, eta, ondorioz, muturreko moldagarritasun-maila ematen die eta lagundu egiten die birus ostalariaren immunitatetik ihes egin eta txertoen aurkako erresistentzia garatuz ^(1,2,3). Jakina, beti izan da RNAren izaera birusak, koronavirusak barne, beren genoman mutazioak jasan ditzakete denbora guztian, goian aipatutako arrazoiengatik. Erreplikazio-errore hauek laguntzen dute birus hautapen negatiboa gainditzea, egokitzapena ekarri birus. Epe luzera, errore-tasa gehiago, egokitzapena gehiago. Hala ere, Covid-19 historian dokumentatutako lehen koronavirus pandemia da. 1918ko Espainiako gripearen ondotik dokumentatutako bosgarren pandemia da; lehenago dokumentatutako lau pandemia guztiak gripeak eragin zituen birusak ⁽⁴⁾.  

Antza denez, azken 50 urteotan giza koronavirusak mutazioak sortu eta moldatzen ari dira. Hainbat epidemia izan dira 1966tik, lehen epidemia-gertaera erregistratu zenetik. Lehen gizaki hilgarria koronabirusak epidemia 2002an izan zen Guangdong probintzian, Txinan aldaera SARS-CoV eta ondoren 2012ko epidemia Saudi Arabian MERS-CoV aldaerarekin. SARS-CoV-2 aldaeraren ondorioz sortutako egungo pasartea 2019ko abenduan hasi zen Wuhan-en, Txinan, eta, ondoren, mundu osoan zabaldu zen lehen koronavirus pandemia bihurtuz. Covid-19 gaixotasuna. Orain, hainbat azpi-aldaera daude kontinente ezberdinetan banatuta. SARS-CoV-2-k espezieen arteko transmisioa ere erakutsi du gizakien eta animalien artean eta gizakiengana itzultzeko⁽⁵⁾.

Gizakiaren aurkako txertoa garatzea koronabirusa 2002ko epidemia ondoren hasi zen. SARS-CoV eta MERS-CoV-ren aurkako hainbat txerto garatu ziren eta entsegu preklinikoak egin zituzten, baina gutxi gizakietan sartu ziren. Horietako inork ere ez zuen FDAren onespena jaso ⁽⁶⁾. Ahalegin hauek SARS-CoV-2-ren aurkako txertoa garatzeko balio izan dute lehendik zeuden datu preklinikoen erabileraren bidez SARS-CoV eta MERS-CoV-ren aurkako txerto-hautagaien garapenean egindako txertoen diseinuari buruzkoak barne. ⁽⁷⁾. Une honetan, SARS-CoV-2-ren aurkako hainbat txerto daude oso fase aurreratuan; gutxi dira dagoeneko EUA (Emergency Use Authorization) gisa onartuak. Erresuma Batuan arrisku handiko milioi erdi pertsona inguruk jaso dute dagoeneko Pfizer-en mRNA txertoa. Eta hona hemen gabonetan Erresuma Batuan SARS-CoV-2 tentsio oso infekziosoaren (edo azpi-tentsioa) sortu berriaren txostena. Aldi baterako VUI-202012/01 edo B117 izenekoa, aldaera honek 17 mutazio ditu, barne proteina erpin batean. Infekziosoagoa izateak ez du zertan esan nahi birus arriskutsuagoa bihurtu da gizakientzat. Jakina, txerto hauek aldaera berrien aurka ere nahikoa eraginkorrak izango diren galdetzen du. Esan ohi da erpinaren mutazio bakar batek ez duela txertoak ('spike region' targeting) txertoa eraginkorra izan behar, baina mutazioak denboran zehar pilatzen direnez, baliteke txertoek doikuntza zehatza behar izatea desbideratze antigenikoa egokitzeko. ^(8,9)

Antigorputzen ikuspegia: antigorputzak neutralizatzeko enfasi berritzea ezinbestekoa izan daiteke 

Atzealde horretan dago "antigorputzen hurbilketa" ("kontrako antigorputzak neutralizatzen dituena". SARS-CoV-2 birus' eta 'kontrako antigorputz terapeutikoak Covid-19-lotutako hiperinflamazioak') garrantzia hartzen du. SARS-CoV-2-ren aurkako antigorputzak neutralizatzaileak birus eta bere aldaerek immunitate pasiborako tresna "erabiltzeko prest" gisa balio dezakete.  

The antigorputz neutralizatzaileak helbururik birusak zuzenean ostalarian eta babes azkarra eskain dezake, batez ere sortu berri diren aldaeren aurka. Ibilbide honek ez du aurrerapen handirik erakutsi oraindik, baina mutazio azkarreko eta eboluzionatzen ari den SARS-CoV-2-k aurkeztutako antigenikoaren desbideratze eta balizko txertoen desadostasunari aurre egiteko ahalmena du. birus. 28ko uztailaren 2020an bezala, SARS-CoV-2-ren aurkako zortzi antigorputz neutralizatzaile birus (hau da, LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 eta SCTA01) ebaluazio klinikoa egiten ari ziren. Antigorputz neutralizatzaile hauetatik, LY-CoV555 da antigorputz monoklonal (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 eta CT-P59 antigorputz neutralizatzaile gisa probatzen ari diren beste antigorputz monoklonalak dira. Antigorputz koktelek antigorputz neutralizatzaile bakar baten aurka garatutako edozein erresistentzia gaindi dezakete, beraz, REGN-COV2, AZD7442 eta COVI-SHIELD bezalako koktelak ere saiakuntza klinikoak egiten ari dira. Hala ere, tentsioek pixkanaka koktelekiko erresistentzia garatu dezakete. Gainera, antigorputzen menpeko hobekuntza (ADE) arriskua egon daiteke antigorputzak hori bakarrik lotzen da birus eta horiek neutralizatzeko gai ez dira, eta horrela gaixotasunaren progresioa okerrera egiten dute ^(10,11). Ikerketa lan berritzaileen etengabeko bat behar da gai horiei aurre egiteko. 

*** 

Artikulu erlazionatuak: COVID-19: Erresuma Batuan "Antigorputzak neutralizatzeko" entseguak hasten dira

***

References: 

1. Elena S eta Sanjuán R., 2005. RNAren Mutazio Tasa Altuen Balio Egokitzailea birusak: Kausak eta Ondorioak bereiztea. ASM birologia aldizkaria. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., eta Ziuzia-Graczyk I., 2018. DNAren erreplikazioaren fideltasuna: zuzenketa kontua. Egungo Genetika. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. SARS-CoV-2 mutazio-puntu beroen azaleratzen ari diren ARN-menpeko RNA polimerasa aldaera berri bat da. Journal of Translational Medicine 18. liburukia, Artikulu-zenbakia: 179 (2020). Argitarapena: 22ko apirilaren 2020a. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. eta Shih H., 2020. COVID-19: historian dokumentatutako lehen koronavirus pandemia. Aldizkaria Biomedikoa. 43. liburukia, 4. alea, 2020ko abuztua, 328-333 orrialdeak. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. SARS-CoV-2 transmisioa bisoi-haztegietan gizakien eta bisoiaren artean eta itzulera gizakiei. Zientzia 10ko azaroaren 2020a: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Coronavirus txertoaren garapena: SARS eta MERSetik COVID-19ra. Journal of Biomedical Science 27. liburukia, Artikulu-zenbakia: 104 (2020). Argitaratutakoa: 20ko abenduaren 2020a. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 txertoak garapenean. Nature 586 liburukia, 516–527 orrialdeak (2020). Argitarapena: 23ko irailaren 2020a. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. COVID-19ko txertoen garapenean eta antigorputzen tratamenduan eragina izan dezaketen noraezeko aldaerak agertzea. Patogenoak 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Berria. Covid-19: Erresuma Batuan koronavirusaren aldaera berria identifikatu da. 16ko abenduaren 2020an argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Antigorputz neutralizatzaile emankorrak SARS-Cov-2 garaitzeko itxaropena ekartzen du. Farmakologia Zientzietako joerak. 41. liburukia, 11. alea, 2020ko azaroa, 815-829 orrialdeak. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 antigorputz monoklonal neutralizatzaileak: kanalizazio klinikoa. mAbs 12. liburukia, 2020 - 1. alea. Sarean argitaratua: 15ko abenduaren 2020a. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***