Molnupiravir: Jolasa aldatzen duen ahozko pilula COVID-19aren tratamendurako

molnupiravir, zitidinaren nukleosido analogoa, ahozko bioerabilgarritasun bikaina eta 1. faseko eta 2. faseko entseguetan emaitza itxaropentsuak erakutsi dituen sendagaia, gizakietan SARS-CoV2-ren aurkako birusaren aurkako agente gisa jarduten duen bala magikoa izan daiteke. Molnupiravir-en abantaila nagusiak lehendik dauden birusen aurkako droga injektagarrien aurrean ahoz har daitekeela eta SARS-CoV2 birusa 24 ordutan desagerrarazten duela frogatu du furoetan egindako ikerketa preklinikoetan..

COVID-19 pandemia engainagarria eta ezustekoa dela frogatzen ari da mundu osoan. Erresuma Batua bezalako herrialdeak poliki-poliki berriro irekitzen eta blokeoa erlaxatzen ari diren bitartean, intzidentzia asko murrizten dela ikusita, ondoko Frantzia hirugarren olatu bati aurre egiten ari da eta India bezalako herrialdeak pandemiaren fase txarrenari aurre egiten ari dira, iraganean prestatu eta gaitasun guztiak garatu arren. urtebete. COVID-19ren aurkako hainbat esku-hartze terapeutiko probatu badira ere, hala nola, dexametasona erabiltzea eta gaixotasunari aurre egiteko favipravir eta remdesivir bezalako botika antibiralak erabiltzea, oraindik garatzen ari diren 239 birusen aurkako konposatuekin tratamendu eraginkorra lortzeko ehiza abian da. Bizi-ziklo birikoaren fase desberdinei zuzenduta¹. Horrez gain, beste modu batzuk probatzen ari dira zeluletan birusak sartzea ekiditeko zelula ostalariarekin lotzea oztopatzeko. Hori egiten ari da birik gabeko proteinekin lotzen diren proteinak garatuz, eta, horrela, elkarrekintza saihestuz ACE 2 hartzailea zelula ostalarian edo garatzen ari diren ACE 2 hartzaileak birusaren erpin-proteinari lotzen zaizkion eta ostalariaren sarrera eragozten duten dekoiak.  

Birusa ostalariaren zelulan sartzen direnean, makineria zelularra bereganatu eta bere proteinak egiten hasten direnean, birusa ostalari-zelulan sartu eta gero birus-partikula gehiago sortzeko beste hainbat sendagai diseinatu dira. Proteinetatik, proteina-helburu nagusia RNAren menpekoa da RNA polimeroake (RdRp) RNA kopiatzen duena. Zientzialariek hainbat nukleosido eta nukleotido analogo erabili dituzte RdRp-a RNA birikoan txerta ditzaten engainatzeko, eta azkenean RdRp trabatu eta biralaren erreplikazioa geldiarazten du. Horrelako hainbat analogo erabili dira, hala nola favipiravir eta triazavirina, biak jatorriz gripearen birusei aurre egiteko diseinatuak; ribavirina, arnas birus sinzitialerako eta C hepatitiserako erabiltzen dena; galidesivir, Ebola, Zika eta sukar horiaren birusen erreplikazioa blokeatzeko; eta remdesivir, jatorriz ebola birusaren aurka erabilia. 

Txertoak infekzioa hartzean gaixotasunaren larritasuna murrizteko itxaropen bat ematen badu ere, oraindik ez du infekzioa hedatzea eragozten. Jendeak oraindik ere infekzioa har dezake immunizazio eraginkorra egin ondoren, eta hori nahikoa arrazoi da birusen aurkako agenteen bilaketa azkartzeko.¹, bai espektro zabalak bai espezifikoak (bakterioen aurkako antibiotikoen armategia daukagun moduan). Azkenaldian aipamena da Molnupiravir izeneko sendagaia, zitidinaren nukleosido analogoa, ahoz har daitekeena eta koronavirusaren infekzioari aurre egiten duela frogatuta. Denisonek eta lankideek jakinarazi zuten molnupiravir-ek koronavirus anitzen erreplikazioa murriztu zuela, SARS-CoV-2 barne, saguetan.². Giza biriketako ehuna izateko diseinatutako saguetan erreplikazio birikoa 100,000 aldiz gutxitzen duela frogatu da.³. Furoen kasuan, molnupiravir-ek sintomak murrizteaz gain, zero birusaren transmisioa ere ekarri zuen 24 orduko epean.⁴. Ikerketa honen egileek SARS-CoV-2 transmisioa azkar blokeatzen duen ahoz erabilgarri dagoen droga baten lehen froga dela diote. Garrantzi berezia izan zuen molnupiravir tratamenduak birusaren transmisioa eragotzi izana tratatu gabeko kontaktu zuzenetara iturburua eta kontaktuan dauden animalien hurbiltasun zuzena luzea izan arren. Bloke oso honek hedapen arrakastatsua saihesten lagun dezake SARS-CoV-2 birus. Hamsteretan egindako beste ikerketa prekliniko batean, molnupiravir-ek, favipiravir-ekin konbinatuta, karga birikoaren murrizketarekin konbinatutako potentzia erakutsi zuen molnupiravir eta favipiravir-ekin bakarrik tratatzeko beharrean.⁵.  

Ausazko, itsu bikoitzeko, plazebo-kontrolatuta, gizakiaren lehenengo ikerketa batek, guztira 130 gaitan boluntario osasuntsuei ahozko administrazioaren ondoren molnupiraviraren segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika ebaluatzeko diseinatutako ikerketa batek erakusten du molnupiravir ondo toleratu zela esanguratsurik gabe. kontrako gertakariak^6,7. Aurkikuntza hauetan oinarrituta, 2. faseko azterketa bat egin zen ospitaleratu gabeko 202 pazientetan eta birus infekziosoen murrizketa azkarrago agertu zen goiztiarra duten pertsonen artean. Covid-19 molnupiravirarekin tratatua. Emaitza hauek itxaropentsuak dira eta 2/3 faseko azterketa osagarriek onartzen badute⁸ Abian dauden eta aurrera egin duten 3. faseko ikerketek inplikazio garrantzitsuak izan ditzakete mundu osoko herrialde gehienetan hedatzen eta eboluzionatzen jarraitzen duen SARS-CoV-2 birusaren tratamenduan eta transmisioa prebenitzean. Molnupiravir-ek goian aipatutako entseguetan emaitza itxaropentsuak erakusten baditu, kantitate handietan ekoizteko eskala handia eta ekoizpen metodo eraginkorrak bermatuko lituzke. Jamisonek eta lankideek egindako azken ikerketek molnupiravira zitidinatik egiteko bi urratseko kromatografia askeko prozesu entzimatiko bat deskribatu dute, lehen urratsak azilazio entzimatikoa dakar eta eta ondoren transaminazioa azken sendagaia lortzeko.⁹. Hau bereziki erabilgarria izango da sendagaia erabilera komertzialerako eskalatzen duen bitartean, prozesu errentagarri bat garatzeko, kaltetutako herrialdeentzat, batez ere garapen-bidean dauden eta azpigaratu diren herrialdeentzat, sendagaiak kostu merke batean eskuragarri egon daitezen. 

***

Erreferentziak  

1. Zerbitzua R., 2021. Armetarako deia. Zientzia.  12eko martxoaren 2021a: liburukia. 371, 6534 alea, 1092-1095 or. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Ahoz espektro zabaleko antibiral bioerabilgarri batek SARS-CoV-2 inhibitzen du giza arnasbideetako zelula epitelialaren kulturetan eta koronavirus anitzetan saguetan. Zientzia Translazioa Medikuntza. 29 2020ko apirila: liburukia. 12, 541. alea, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 infekzioa modu eraginkorrean tratatzen eta prebenitzen du EIDD-2801ek. Nature 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutikoki administratutako MK-4482/EIDD-2801 erribonukleosido analogoak SARS-CoV-2 transmisioa blokeatzen du furetan. Nat Mikrobiola 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiravir eta Favipiravir-en tratamendu konbinatuak SARS-CoV2 hamster infekzio-eredu batean eraginkortasunaren indartze nabarmena eragiten du genoma birikoaren mutazioen maiztasun handiagoaren bidez. Aurreinprimaketa. BioRxiv. 01eko martxoaren 2021ean argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. W. margolaria, Holman W., et al 2021. Molnupiravir-en giza segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika, SARS-CoV-2-ren aurkako jarduera duen ahozko espektro zabaleko agente antibiral berri bat. Mikrobioen aurkako agenteak eta kimioterapia. 19eko apirilaren 2021an argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Ausazko, itsu bikoitza, plazebo-kontrola, lehen gizakiaren azterketa EIDD-2801-en segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika ebaluatzeko diseinatua Boluntario osasuntsuei ahozko administrazioa jarraituz. Babeslea: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikatzailea: NCT04392219. Sarean eskuragarri https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20ko apirilaren 2021an sartu zen.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 2/3 fasea, ausazko, plazeboz kontrolatua, itsu bikoitzeko azterketa klinikoa, MK-4482ren eraginkortasuna, segurtasuna eta farmakokinetika ebaluatzeko COVID-19 duten helduak ospitaleratu gabekoetan. Babeslea: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikatzailea: NCT04575597. Sarean eskuragarri https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . 05ko maiatzaren 2021an sartuta. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Aurrerapena Molnupiravir-en (MK-4482, EIDD-2801) Cytidine-tik eskala handiko sintesia lortzeko. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Argitalpen data: 8eko apirilaren 2021a. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***