microRNAs: Infekzio biraletan ekintza-mekanismoaren ulermen berria eta bere esangura

MikroRNA edo miRNA laburrean (ez nahastu behar mRNA edo RNA mezulariarekin) 1993an aurkitu ziren eta azken bi hamarkadetan edo gehiago aztertu dira geneen adierazpena erregulatzeko duten zereginagatik. miRNAak modu desberdinean adierazten dira gorputzeko hainbat zelula eta ehunetan. Belfasteko Queen's Unibertsitateko zientzialariek egindako azken ikerketek miRNA-ek sistema immunearen erregulazioan duten funtzio mekanikoa argitu dute gorputz-zelulak birusek zalantzan jartzen dituztenean. Aurkikuntza hauek gaixotasunaren ulermena eta garapen terapeutiko berriaren helburu gisa ustiatzea ekarriko dute.  

MikroRNAk edo miRNAk azken bi hamarkadetan ospea lortu dute transkripzio osteko prozesuetan duten eginkizunagatik, hala nola bereizketan, homeostasi metabolikoan, ugalketan eta apoptosian ^(1-5) . miRNAk proteinarik kodetzen ez duten RNA sekuentzia txiki eta kate bakarrekoak dira . Aurrekari handiagoetatik eratorriak dira, hau da, RNA bikoitz-katedunetatik. miRNAren biogenesia zelularen nukleoan hasten da eta RNA polimerasa II-k miRNA transkriptu primarioak sortzea dakar , eta ondoren transkriptu primarioa moztea entzima konplexu batek aurre-miRNA ile-orratza askatzeko. Ondoren, miRNA primarioa zitoplasmara esportatzen da, non DICER-ek (aurre-miRNA gehiago zatitzen duen proteina konplexu bat) eragiten dion, eta horrela miRNA heldua kate bakarrekoa sortuz. MiRNA heldua RNAk eragindako isiltze konplexuaren (RISC) parte gisa integratzen da eta transkripzio osteko geneen isiltzea eragiten du RISC mRNA helburuetan dauden eskualde osagarrietara lotuz, 3' itzuli gabeko eskualdeetan (UTR) aurkitzen direnak.

Istorioa 1993an hasi zen, Lee eta bere lankideek C. elegans- en miRNAk aurkitu zituztenean ⁽⁶⁾ . Ikusi zen LIN-14 proteina lin-4 izeneko beste gene transkribatu batek gutxitzen zuela, eta gutxitze hori beharrezkoa zela C. elegans-en larben garapenerako L1 fasetik L2 fasera igarotzean. Lin-4 transkribatuak LIN-14 espresioa gutxitzea eragin zuen, lin-4 mRNAren 3'UTR eskualdearekiko lotura osagarriaren bidez , lin-4ren mRNA mailetan aldaketa gutxirekin . Hasieran, fenomeno hau C. elegans-en esklusiboa eta espezifikoa zela uste zen , 2000. urte ingurura arte, beste animalia espezie batzuetan aurkitu zituzten arte ⁽⁷⁾ . Ordutik, ikerketa artikulu ugari argitaratu dira miRNAk landareetan zein animalietan aurkitzea eta existitzea deskribatzen dutenak. 25000 miRNA baino gehiago aurkitu dira orain arte, eta askorentzat, organismoaren biologian duten zeregin zehatza oraindik ez da argitu.

miRNAk mRNAk transkripzio osteko errepresioa eginez eragiten dituzte efektuak, kontrolatzen duten mRNAren 3' UTR-etako gune osagarrietara lotuz. Osagarritasun sendo batek mRNA degradaziorako bideratzen du, eta osagarritasun ahul batek, berriz, ez du mRNA mailetan aldaketarik eragiten, baina itzulpena inhibitzen du. miRNAren eginkizun nagusia transkripzio-errepresioa bada ere, aktibatzaile gisa ere jokatzen dute kasu bakanetan ⁽⁸⁾ . miRNAk ezinbesteko zeregina dute organismoaren garapenean, geneak eta gene-produktuak erregulatuz enbrioi-egoeratik organo eta organo-sistemen garapenera arte ^(9-11) . Zelulen homeostasia mantentzeko duten zereginaz gain, miRNAk hainbat gaixotasunetan ere inplikatu dira, hala nola minbizian ( miRNAk geneen aktibatzaile eta errepresore gisa jokatzen dute), nahasmendu neurodegeneratiboak eta gaixotasun kardiobaskularrak. Hainbat gaixotasunetan duten zeregina ulertzeak eta argitzeak biomarkatzaile berriak aurkitzera eraman dezake, gaixotasunak prebenitzeko terapia-ikuspegi berriekin batera. miRNAek funtsezko zeregina dute bakterio eta birus bezalako mikroorganismoek eragindako infekzioen garapenean eta patogenian, sistema immunitarioaren geneak erregulatuz gaixotasunari erantzun eraginkorra emateko. Birus infekzioen kasuan, I motako interferonak (IFN alfa eta IFN beta) askatzen dira birusen aurkako zitokina gisa, eta hauek, aldi berean, sistema immunitarioa modulatzen dute erantzun borrokalaria emateko ⁽¹² ). Interferonen ekoizpena zorrotz araututa dago transkripzio eta itzulpen mailan, eta funtsezko zeregina dute ostalariaren birusen aurkako erantzuna zehazteko. Hala ere, birusak nahikoa eboluzionatu dira ostalari-zelulak engainatzeko eta erantzun immunitario hori kentzeko, birusari abantaila emanez bere erreplikaziorako eta, horrela, gaixotasunaren sintomak areagotuz ^{(12, 13)} . Ostalariak birus infekzioaren ondoren IFN ekoizpenaren eta birus infekziosoak hura zapaltzearen arteko elkarrekintzaren kontrol zorrotzak zehazten du aipatutako birusak eragindako gaixotasunaren hedadura eta iraupena. IFN ekoizpenaren eta erlazionatutako IFN estimulatutako geneen (ISG) transkripzio-kontrola ondo ezarrita dagoen arren ⁽¹⁴⁾ , itzulpen-kontrolaren mekanismoa oraindik ez da argitu ⁽¹⁵⁾.

Kanadako McGill Unibertsitateko eta Belfasteko Queens Unibertsitateko ikertzaileek egindako ikerketa berri batek IFN ekoizpenaren translazio-kontrolaren ulermen mekanistikoa eskaintzen du, eta horrek 4EHP proteinek IFN-beta ekoizpena eta miRNA, miR-34a, inplikazioa murrizteko duen eginkizuna azpimarratzen du. 4EHP-k IFN ekoizpena gutxitzen du Ifnb1 mRNAren miR-34a-k eragindako translazio-isiltzea modulatuz. RNA birusekin infekzioak eta IFN beta indukzioak miR-34a miRNAren mailak handitzen dituzte, IFN beta espresioa 4EHP bidez erreprimitzen duen feedback negatiboko erregulazio-begizta bat eraginez ^{(16) . Ikerketa hau oso garrantzitsua da} COVID-19ak eragindako egungo pandemiaren ondoren (RNA birus batek eragindako infekzioa), gaixotasuna hobeto ulertzen lagunduko baitu eta infekzioari aurre egiteko modu berriak ekarriko baititu, miR-34a miRNAren mailak diseinatzaile-aktibatzaileak/inhibitzaileak erabiliz modulatuz eta entsegu klinikoetan probatuz IFNren erantzunean duten eragina ikusteko. IFN beta terapia erabiltzen duten entsegu klinikoen berri eman da ⁽¹⁷⁾ eta ikerketa honek mekanismo molekularrak argitzen lagunduko du, miRNAk ingurune homeostatikoa mantentzeko ostalariaren itzulpen-makineria berez erregulatzeko duen eginkizuna azpimarratuz.

Etorkizuneko ikerketek eta ikerketak, miRNA ezagun eta sortu berriei buruz eta aurkikuntza horiek datu genomiko, transkriptomiko eta/edo proteomikoekin integratzearekin batera, ez bakarrik zelulen arteko elkarrekintzen eta gaixotasunen ulermen mekanistikoa hobetuko dute, baizik eta miRNA oinarritutako terapia berriak ere ekarriko lituzkete, miRNA aktimir gisa (miRNAk aktibatzaile gisa erabiliz mutatu edo ezabatu diren miRNAk ordezkatzeko ) eta antagomir gisa (miRNAk antagonista gisa erabiliz aipatutako mRNAren goranzko erregulazio anormala dagoenean) erabiliz gizakien eta animalien gaixotasun prebalente eta sortu berrietarako.

*** 

Erreferentziak  

1. Clairea T, Lamarthée B, Angliceau D. MicroRNAs: small molecules, big effects, Current Opinion in Organ Transplantation: 2021eko otsaila - 26. liburukia - 1. alea - 10-16 or. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Animalien mikroRNAen funtzioak. Natura. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNAak: genomika, biogenesia, mekanismoa eta funtzioa. Zelula. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD eta Lund AH MicroRNA eta Cancer. Onkologia Molekularra. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: historia, biogenesia eta haien eboluzioan eginkizuna animalien garapenean eta gaixotasunean. Pathol albaitaria. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegans lin-4 gene heterokronikoak lin-14-ren zentzuaren aurkako osagarritasuna duten RNA txikiak kodetzen ditu, Cell, 75. liburukia, 5,1993. alea, 843, 854-0092 orrialdeak, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Sekuentziaren eta denborazko adierazpenaren kontserbazioa utzi-7 RNA erregulatzaile heterokronikoa. Nature 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y eta Steitz JA. Errepresioatik aktibaziora pasatzea: mikroARNek itzulpena gora-erregulatu dezakete. Zientzia:  21ko abenduaren 2007a: liburukia. 318, 5858. alea, 1931-1934 orr. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer ezinbestekoa da saguaren garapenerako. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Mikro-ARNek animalien garapenean eta gaixotasunetan duten funtzio anitzak. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Dicer1 mikroRNA ekoizten duen entzima ezinbestekoa da zebra-arraina garatzeko. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G eta Weber F. The interferon response circuit: Induction and suppression by patogenic birus. Birologia. 344. liburukia, 1. alea, 2006, 119-130 orrialdeak, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I motako interferoiak gaixotasun infekziosoetan. Nat Rev Immunol. 2015eko otsaila;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. eta Thanos, D. (2008). Birusaren infekzioak NF-kappa-B-en menpeko kromosoma arteko elkarteak eragiten ditu IFN-b genearen adierazpen monoalelikoaren bitartekariak. 134. gelaxka, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferonen eta haien seinaleztapen-bideen transkripzio osteko erregulazioa. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. mikroRNA bidezko birusen aurkako immunitatearen translazio-kontrola 4EHP txapela lotzeko proteinaren bidez. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Argitaratua: 12eko otsailaren 2021a. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β COVID-19aren tratamendurako: larruazalpeko administrazioa eraginkorragoa. Europako zientifikoa. 12eko otsailaren 2021an argitaratua. Sarean eskuragarri http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14eko otsailaren 2021an kontsultatua.  

***