microRNAs: Infekzio biraletan ekintza-mekanismoaren ulermen berria eta bere esangura

MikroRNA edo miRNA laburrean (ez nahastu behar mRNA edo RNA mezulariarekin) 1993an aurkitu ziren eta azken bi hamarkadetan edo gehiago aztertu dira geneen adierazpena erregulatzeko duten zereginagatik. miRNAak modu desberdinean adierazten dira gorputzeko hainbat zelula eta ehunetan. Belfasteko Queen's Unibertsitateko zientzialariek egindako azken ikerketek miRNA-ek sistema immunearen erregulazioan duten funtzio mekanikoa argitu dute gorputz-zelulak birusek zalantzan jartzen dituztenean. Aurkikuntza hauek gaixotasunaren ulermena eta garapen terapeutiko berriaren helburu gisa ustiatzea ekarriko dute.  

MikroRNA edo miRNAak azken bi hamarkadetan ospea lortu dute transkripzio osteko prozesuetan, hala nola bereizketa, homeostasi metabolikoa, ugalketa eta apoptosia bezalako zereginagatik. ^(1-5). miRNAak kate bakarreko txikiak dira RNA inolako proteinarik kodetzen ez duten sekuentziak. Aitzindari handiagoetatik eratorriak dira, hari bikoitzekoak RNAak. -ren biogenesia miRNA zelularen nukleoan hasten da eta primarioa sortzea dakar miRNA egilearen transkripzioak RNA polimerasa II eta ondoren transkripzio primarioa moztu egin da, entzima konplexu baten bidez miRNA aurreko ilea askatzeko. Lehen mailakoa miRNA Ondoren, zitoplasmara esportatzen da DICER-ek (pre-miRNA gehiago mozten duen proteina-konplexua) eragiten dion, eta horrela kate bakarreko miRNA heldua ekoizten du. MiRNA heldua RNA induced isilarazteko konplexuaren (RISC) zati gisa integratzen da eta transkripzio osteko geneen isiltasuna eragiten du RISC eskualde osagarrietara lotuz, 3' itzuli gabeko eskualdeetan (UTR) barruan aurkitzen direnak, xede mRNAetan. 

Istorioa 1993an hasi zen aurkikuntzarekin miRNAak in C. elegans Lee eta bere lankideen eskutik ⁽⁶⁾. Ikusi zen LIN-14 proteina lin-4 izeneko beste gene transskribatu batek behera erregulatzen zuela eta beheranzko erregulazio hori beharrezkoa zen larben garapenerako. C. elegans L1 etapatik L2ra igarotzean. Lin-4 transkribatuak LIN-14 adierazpena beherantz erregulatu zuen lin-3-ren 4'UTR eskualdearekin lotura osagarriaren bidez. mRNA, aldaketa txikiekin mRNA lin-4 mailak. Fenomeno hau hasiera batean esklusiboa eta berariazkoa zela pentsatu zen C. elegans, 2000. urte inguru arte, beste animalia espezie batzuetan aurkitu ziren arte ⁽⁷⁾. Harrezkero, ikerketa-artikulu ugari egon dira landareetan zein animalietan miRNAen aurkikuntza eta existentzia deskribatzen dutenak. 25000 baino gehiago miRNAak orain arte aurkitu dira eta askorentzat organismoaren biologian betetzen duten paper zehatza oraindik iheskorra izaten jarraitzen du. 

miRNAak beren efektuak transkripzio osteko mRNA erreprimituz egiten dituzte kontrolatzen dituzten mRNAren 3' UTRetako gune osagarrietara lotuz. Osagarritasun sendo batek mRNA degradatzera bideratzen du, eta osagarritasun ahulak ez du mRNA mailan aldaketarik eragiten, baina itzulpenaren inhibizioa eragiten du. MiRNAren eginkizun nagusia transkripzio-errepresioan bada ere, kasu bakanetan aktibatzaile gisa ere jokatzen dute ⁽⁸⁾. miRNAek ezinbesteko eginkizuna dute organismoaren garapenean, geneak eta gene-produktuak erregulatuz, enbrioi-egoeratik organo eta organo-sistemen garapenera arte. ^(9-11). Zelularra homeostasia mantentzeko duten zereginaz gain, miRNAk hainbat gaixotasunetan ere inplikatuta egon dira, hala nola minbizia (miRNAak geneen aktibatzaile eta errepresio gisa jardutea), nahaste neuroendekapenezkoak eta gaixotasun kardiobaskularrak. Hainbat gaixotasunetan duten papera ulertzeak eta argitzeak biomarkatzaile berriak aurki ditzakete gaixotasunak prebenitzeko ikuspegi terapeutiko berriekin batera. miRNAak Era berean, bakterioak eta birusak bezalako mikroorganismoek eragindako infekzioen garapenean eta patogenian eginkizun garrantzitsua dute sistema immunearen geneak erregulatuz, gaixotasunari erantzun eraginkorra emateko. Infekzio birikoen kasuan, I motako interferoiak (IFN alfa eta IFN beta) birusen aurkako zitokina gisa askatzen dira, eta horrek, aldi berean, sistema immunologikoa modulatzen du borroka erantzun bat sortzeko. ⁽¹²). Interferonen ekoizpena zorrotz araututa dago transkripzio eta itzulpen mailan, eta funtsezko zeregina du ostalariaren birusen aurkako erantzuna zehazteko. Hala ere, birusek nahikoa eboluzionatu dute ostalariaren zelulak erantzun immune hori zapal ditzaten, birusari erreplikaziorako abantaila emanez eta, ondorioz, gaixotasunaren sintomak areagotuz. ^{(12, 13)}. Ostalariak birusaren infekzioan IFN ekoizten duen eta birus infektatzaileak kentzen duen interakzioaren kontrol zorrotzak zehazten du kasuan kasuko birusak eragindako gaixotasunaren hedadura eta iraupena. IFN ekoizpenaren eta erlazionatutako IFN estimulatutako geneen (ISG) transkripzio-kontrola ondo finkatuta dagoen arren. ⁽¹⁴⁾, translazio-kontrolaren mekanismoa iheskor mantendu da oraindik ⁽¹⁵⁾. 

McGill Unibertsitateko, Kanadako eta Kanadako ikertzaileek egindako azken ikerketa Queens Unibertsitatea, Belfastek translazio-kontrolaren ulermen mekanikoa eskaintzen du IFN 4EHP proteinak IFN-beta ekoizpena eta miRNA-ren, miR-34a-ren inplikazioa kentzeko duen zeregina nabarmentzen duen ekoizpena. 4EHP-k IFN ekoizpena beherantz erregulatzen du Ifnb34 mRNAren miR-1a-k eragindako translazio-isiltasuna modulatuz. RNA birusekin eta IFN beta-indukzioarekin infekzioak miR-34a miRNA-ren mailak areagotzen ditu, 4EHP bidez IFN beta adierazpena erreprimitzen duen feedback erregulatzaile negatiboa eraginez. ⁽¹⁶⁾. Ikerketa honek garrantzi handia du gaur egungo eragindako pandemiaren harira Covid-19 (RNA birus batek eragindako infekzioa), gaixotasuna hobeto ulertzen lagunduko baitu eta infekzioari aurre egiteko modu berriak ekarriko ditu, miR-34a miRNA-ren mailak modulatuz, diseinatzaile aktibatzaile/inhibitzaileak erabiliz eta entsegu klinikoetan probatuz. IFN erantzunean dituen ondorioak. IFN beta terapia erabiltzen duten entsegu klinikoen berri eman da ⁽¹⁷⁾ eta ikerketa honek mekanismo molekularrak argitzen lagunduko du, miRNAk ingurune homeostatikoa mantentzeko ostalariaren itzulpen-makineria berez erregulatzeko duen eginkizuna nabarmenduz. 

Etorkizuneko ikerketak eta ikerketak halako eta ezagun eta sortzen ari diren beste batzuen inguruan miRNAak Aurkikuntza hauek datu genomiko, transkriptomiko eta/edo proteomikoekin integratzearekin batera, elkarrekintza zelularren eta gaixotasunen ulermen mekanikoa hobetuko du, baizik eta berritasun berriak ekarriko ditu. miRNA oinarritutako terapiak miRNA aktimiro gisa ustiatuz (miRNAak ordezkatzeko aktibatzaile gisa erabiliz). miRNAak mutatuak edo ezabatu direnak) eta antagomiroak (mRNA-ak antagonista gisa erabiliz, aipatutako mRNAren goranzko erregulazio anormala dagoenean) giza eta animalien gaixotasun nagusietarako eta sortzen ari direnetarako.  

*** 

Erreferentziak  

1. Clairea T, Lamarthée B, Angliceau D. MicroRNAs: small molecules, big effects, Current Opinion in Organ Transplantation: 2021eko otsaila - 26. liburukia - 1. alea - 10-16 or. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Animalien mikroRNAen funtzioak. Natura. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNAak: genomika, biogenesia, mekanismoa eta funtzioa. Zelula. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD eta Lund AH MicroRNA eta Cancer. Onkologia Molekularra. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: historia, biogenesia eta haien eboluzioan eginkizuna animalien garapenean eta gaixotasunean. Pathol albaitaria. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegans lin-4 gene heterokronikoak lin-14-ren zentzuaren aurkako osagarritasuna duten RNA txikiak kodetzen ditu, Cell, 75. liburukia, 5,1993. alea, 843, 854-0092 orrialdeak, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Sekuentziaren eta denborazko adierazpenaren kontserbazioa utzi-7 RNA erregulatzaile heterokronikoa. Nature 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y eta Steitz JA. Errepresioatik aktibaziora pasatzea: mikroARNek itzulpena gora-erregulatu dezakete. Zientzia:  21ko abenduaren 2007a: liburukia. 318, 5858. alea, 1931-1934 orr. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer ezinbestekoa da saguaren garapenerako. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Mikro-ARNek animalien garapenean eta gaixotasunetan duten funtzio anitzak. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Dicer1 mikroRNA ekoizten duen entzima ezinbestekoa da zebra-arraina garatzeko. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G eta Weber F. The interferon response circuit: Induction and suppression by patogenic birus. Birologia. 344. liburukia, 1. alea, 2006, 119-130 orrialdeak, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I motako interferoiak gaixotasun infekziosoetan. Nat Rev Immunol. 2015eko otsaila;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. eta Thanos, D. (2008). Birusaren infekzioak NF-kappa-B-en menpeko kromosoma arteko elkarteak eragiten ditu IFN-b genearen adierazpen monoalelikoaren bitartekariak. 134. gelaxka, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferonen eta haien seinaleztapen-bideen transkripzio osteko erregulazioa. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. mikroRNA bidezko birusen aurkako immunitatearen translazio-kontrola 4EHP txapela lotzeko proteinaren bidez. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Argitaratua: 12eko otsailaren 2021a. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β COVID-19aren tratamendurako: larruazalpeko administrazioa eraginkorragoa. Europako zientifikoa. 12eko otsailaren 2021an argitaratua. Sarean eskuragarri https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14eko otsailaren 2021an kontsultatua.  

***