Merck-en Molnupiravir eta Pfizer-en Paxlovid-ek, COVID-19ren aurkako bi sendagai antibiral berriek Pandemiaren amaiera bizkortu al dezakete?

Molnupiravir, munduko lehen ahozko sendagaia (MHRAk onartua, Erresuma Batua), COVID-19aren aurka, Paxlovid bezalako etorkizuneko sendagaiekin eta txertaketa-kanpaina jarraituarekin batera, COVID-19 pandemia laster amaituko den itxaropena piztu du, bizitza normaltasunera itzuliz. Molnupiravir (Lagevrio) espektro zabaleko sendagaia da, hainbat koronabirusen aurka eraginkorra, KOLak barne (kezkagarriak diren aldaerak), bere ekintza-mekanismoagatik. Ahozko sendagai hauen abantaila nagusiak hauek dira: ospitaleratze intentsiboko kostua murrizten dutela (ahoz har daitezkeelako ospitaleratzerik gabeko inguruneetan), eta horrela osasun-sistemaren eta baliabideen zama murrizten dutela, gaixotasunaren progresio klinikoa larritasunera geldiarazten dutela garaiz hartzen badira (gaixotasuna hasi eta bost eguneko epean) eta heriotzak saihesten dituztela, eta koronabirus askoren aurka eraginkorrak direla, KOLak barne.

COVID-19 pandemiak 5ko martxotik 2020 milioi pertsona baino gehiago hil ditu, mundu osoan 252 milioi kasu baino gehiago izan ditu eta aurrekaririk gabeko finantza eta ekonomia zama jasan du.  

Txertoen larrialdi-baimena sartzeak txertaketa-bultzada super masiboarekin batera hilkortasuna nabarmen murriztu du txertoaren aurreko garaietan ikusitakoaren %10 ingurura. Hala ere, badirudi pandemia ez denik amaierara hurbil dagoenik I. taulan aipatutako datuen arabera.  

Izan ere, hainbat herrialde hirugarren olatuaren erdian daudela dirudi gaur egun. COVID-19 kasuek maila errekorrak lortzen hasi dira Europan, eta eskualdea pandemiaren epizentro bihurtu dute. Azken aste parean, Europan eta Erdialdeko Asian % 6ko eta % 12ko igoera izan dute COVID-19 kasuen kopuruan, hurrenez hurren. Azken hilabetean, eskualdeak % 55 baino gehiagoko igoera izan du COVID-19 kasu berrietan, mundu osoko kasu guztien % 59 eta jakinarazitako heriotzen % 48 izanik. ¹ Erdialdeko eta Ekialdeko Europako herrialdeetako egoera, hala nola Errumania, Bulgaria, Ukraina eta abar, are konplexuagoa da Mendebaldeko Europarekin alderatuta txertaketa-tasa baxua dela eta.

AEBetako egoera asegarria izatetik urrun dago. Txinan, hedabideen berri eman dute Pekinen itxiturak herrialdeko hainbat probintziatan agerraldien aurkako prebentzio gisa. Lortutako txerto-maila gorabehera, gaur egungo joera horiek adierazgarri badira, ez dirudi inolako bermerik dagoenik, munduko gainerako eskualdeek gaur egun Europan eta Erdialdeko Asian ikusten dugunaren antzeko egoerarik ikusiko ez dutenik, etorkizun hurbilean. 

Aurrekari honekin, COVID-19ren aurkako bi pilula antibiral berrien (Merck-en Molnupiravir eta Pfizer-en Paxlovid) entsegu klinikoen emaitza pozgarrien berri eman eta gero Erresuma Batuan Molnupiravir-en onarpen azkarrak garrantzia hartzen ari dira ahoz eskuragarri dagoen bigarren lerro berri gisa. gaixotasunaren sintomak aurreratzearen aurka berriki diagnostikatu diren kasuetarako babesa (txertoa txertatu ondoren), ospitaleratzea edo baita heriotza ere.  

Pandemiari aurre egiteko egungo planteamenduak  

Koronabirusek errore-tasa ikaragarri altuak erakusten dituzte erreplikan zehar (beren polimerasen zuzenketa nukleasen jarduera falta dela eta), zuzendu gabe geratzen direnak eta aldakuntza iturri gisa jarduteko pilatzen direnak. Gehiago transmisioa, erreplikazio akats gehiago eta genoman mutazio gehiago metatuz, aldaera berrien bilakaera ekarriz. Beraz, transmisioa mugatzeko murrizketa sozialak garrantzitsuak dira kasu berriak prebenitzeko eta aldaera berrien bilakaeraren prebentziorako. Orain arte, txertoak itxaropen handia erakutsi du gaixotasunaren sintomak prebenitzeko eta larritasunera progresioan, ospitaleratzea eskatzen baitu. Txerto-tasa altuak dituzten herrialdeetan, adibidez, Erresuma Batuan, hilkortasun-tasak aurreko boladatan ikusitakoaren %10 ingurura jaisten dira. Hala ere, jende kopuru onak ospitaleratzea eskatzen du.  

Kasu arin eta larrietarako, hainbat ikuspegi probatu dira. Kasu ertain-larriek oxigeno-laguntza behar dute, eta kasu larriek, berriz, zainketa intentsiboekin intubazioa. Dexametasona ospitaleratzeko kasu larrietan kostu-eraginkorrena dela ikusi da. Remdesivir antibiralak eraginkorra baina garestia dirudi, eta, beraz, ez dirudi COVID-19rako tratamendu kostu-eraginkorra izango denik ².

COVID-19aren aurkako birusak hiru taldetan banatzen dira (ikus goiko II taulako 1. puntua). Lehenengo taldea Umifenovir bezalako botikek osatzen dute (gaur egun Errusian eta Txinan gripearen tratamendurako erabiltzen dena) birusa giza zeluletan sartzea eragozten duten bitartean, bigarren taldean Remdesivir, Favipiravir eta Molnupiravir bezalako RNA birusen inhibitzaileek osatzen dute. Zentzurik gabeko mutazio anitz eragin (ARN mutagenesia), eta horrela birusaren erreplikazioa oztopatzen du. Hirugarren taldea lopinavir/ritonavir, PF-07321332 eta PF-07304814 bezalako proteasa birikoen inhibitzaileen multzoa da, proteasa birikoen entzima blokeatzen dutenak, birusak birus berriak sortzeko desgaitu eta karga birikoa murriztuz.  

Gripearen epidemia aurreko hainbat atal eta koronabirusaren azken bi agerraldi izan arren (2003ko Txinan izandako agerraldia SARS-CoV eta 2012ko MERS agerraldiari egotzita), birusen aurkako sendagai bakarrak (Remdesivir) ikusi zuen argia eta izan zitekeen. gaur egungo pandemian lagundu, nahiz eta hasiera batean C hepatitisa eta ebola tratatzeko garatu zen. Remdesivir lagungarria izan zen ospitaleetan sintoma larriak zituzten COVID-19ko pazienteak tratatzeko, baina oso garestia da eta, beraz, ez du tratamendu merkean eta errentagarririk ematen. 

Orduko beharra COVID-19 kasu berrien progresio klinikoa geldiarazi dezaketen sendagaiak dira, sintomarik ez izatetik arin edo moderatua edo larrira izatera, horrela ospitaleratze beharra gutxituz eta COVIDarekin lotutako heriotzak saihestuz.  

Molnupiravir eta PF-07321332, birusen aurkako bi sendagaiek itxaropena erakusten dute kasu asintomatiko edo arinen progresio klinikoa geldiarazteko.  

Koronabirusek RNA-menpeko RNA polimerasa (RdRp) bat erabiltzen dute beren RNA genomaren erreplikazio eta transkripziorako, eta horrek RdRp koronabirusen aurkako antibiralen sendagaien helburu garrantzitsua bihurtzen du ⁴.

Molnupiravirrak, birusen RNA polimerasaren inhibitzaile bat denak, birusen RNA polimerasaren menpeko nukleosido analogo lehiakorra denak, zentzurik gabeko mutazio ugari eragiten ditu eta RNA mutagenesia eragiten du. Birusen RNA mutazioen maiztasuna handitzen du eta SARS-CoV-2ren erreplikazioa oztopatzen du. Birusen erreplikazioa inhibitzen du 'mutagenesi hilgarria' izeneko mekanismo baten bidez. Molnupiravirrak SARS-CoV-2ren genomaren erreplikazioaren fideltasuna eten egiten du eta birusen hedapena eragozten du erroreen metaketa sustatuz, 'errore-hondamendi' izeneko prozesu batean ^4,5.

Molnupiravir, Ridgeback Therapeutics eta MSD-k (Merck) Lagevrio izen komertzialarekin garatua, ß-D-N4-hidroxizitidinaren profarmako bat da eta frogatu da birusaren erreplikazioa 100,000 aldiz murrizten duela giza biriketako ehuna izateko diseinatutako saguetan ^6. Ferretetan, molnupiravirrak ez zituen sintomak murriztu bakarrik, baita birusaren transmisio zero ere eragin zuen 24 orduko epean ^6. Molnupiravir ondo toleratu zen, gertakari kaltegarri esanguratsurik gabe, ausazko itsu bikoitzeko plazebo-kontrolatutako lehen ikerketa batean, sendagaiaren segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika ebaluatzeko diseinatua, guztira 130 subjektu boluntario osasuntsuei ahoz eman ondoren ^7,8 . 2/3 faseko entsegu klinikoetan, Lagevrio eraginkorra zela ikusi zen COVID-19 arina edo moderatua zuten arriskuan zeuden ospitaleratutako heldu ez direnen ospitaleratzeko edo heriotza arriskua % 50 murrizteko ⁹ . Beraz, Lagevrio da munduko lehen birusen aurkako sendagai onartua, ahotik hartu daitekeena zain barnetik hartu beharrean. Garrantzitsua da hau, ospitaletik kanpoko ingurune batean eman baitaiteke, COVID-19ak fase larri batera iritsi baino lehen. COVID-19 proba positiboa eman ondoren eta sintomak agertu eta bost eguneko epean hartu behar da ahalik eta azkarren. Hala ere, ezin da txertoaren ordezkotzat hartu, beraz, txertaketa kanpainarekin jarraitu beharko litzateke.

Paxlovidek (PF-07321332), berriz, SARS-CoV-2-3CL proteasa birikoaren inhibizioaren bidez jarduten du, koronavirusak errepikatu behar duen entzima bat. Bakarrik edo dosi baxuko ritonavirrekin batera erabiltzen da.  

Ritonavir GIB proteasaren inhibitzaile bat da, normalean beste proteasa inhibitzaile batzuekin administratzen da GIBaren aurkako terapia antirretroviral oso aktiboaren parte gisa, bikotekidearen drogaren metabolismo hepatikoa inhibitzen baitu.  

2/3 Faseko EPIC-HR (COVID-19 arrisku handiko pazienteetan proteasa inhibitzearen ebaluazioa) ¹⁰ ikerketa randomizatu eta itsu bikoitzaren tarteko analisi batean oinarrituta, COVID-19 duten eta gaixotasun larri bihurtzeko arrisku handia duten ospitaleratutako heldu ez diren pazienteen artean, Paxlovidek % 89ko murrizketa erakutsi zuen COVID-19arekin lotutako ospitaleratzea edo heriotza izateko arriskuan, plazeboarekin alderatuta, sintomak agertu eta hiru eguneko epean tratatutako pazienteetan. Paxlovidekin lotutako albo-ondorioak plazeboaren antzekoak izan ziren eta intentsitate aldetik oso arinak.

Paxlovid-en beste abantaila bat da in vitro aktibitate antibiral indartsua frogatu zuela kezkagarriak diren aldaera zirkulatzaileen aurka (COV), baita beste koronavirus ezagun batzuen aurka ere. Paxlovidek, beraz, koronavirus infekzio mota askotarako terapeutiko gisa erabiltzeko aukera du.  

Ez da denbora asko igaroko Paxlovid-en onespena eta baita COVID-19ren aurkako borrokan agente terapeutiko bat ere. 

Molnupiravir RNA birikoaren erreplikazioa oztopatzen duen nukleosido analogoa den arren, Paxlovid 3CL proteasaren inhibitzailea da, koronavirusaren erreplikaziorako beharrezkoa den entzima bat. 

Ahozko birusen aurkako bi sendagai hauei buruz planteatzen diren galdera nagusiak honako hauek izango dira: haien eraginkortasuna, segurtasuna, dauden eta etorkizuneko aldaeren aurka funtzionatuko duten ala ez, sendagai horien aurkako erresistentzia garatzea eta herrialde pobreagoetarako duten irisgarritasuna ^11. Molnupiravirrak eta Paxlovid-ek lehenengo hiru galderei erantzun onak eman dituzten arren, garrantzitsua izango da bi sendagaiei erantzuten ez dieten pertsonak aztertzea birus-erresistentzia baztertzeko, eta baita sistema immunologiko ahula duten eta COVID-19 tratamendurako sendagai hauek ematen zaizkien pertsonak kontrolatzea ere. Birus-erresistentziaz gain, sendagai hauen irisgarritasuna Hirugarren Munduko herrialdeetan mehatxu handia izango da pandemia murrizteko, herrialde horiek agian ez baitute gauza bera ordaindu ahal izango; adibidez, Molnupiravir tratamenduak 700 USD balio du paziente bakoitzeko, eta Paxlovid-ena, berriz, ikusteko dago oraindik, baina maila berean egon daiteke. Beste erronka bat izan liteke herrialde aberatsago eta aberatsenek dosiak beren biztanleriarentzat gordetzen hastea, guztiontzat sarbidea zailduz. Sendagaia (molnupiravir) herrialde pobreenen eskura jarri arren, baliteke ez izatea gaitasun diagnostikorik molnupiravirrarekin gaixoak gaixotasunaren hasieran tratatzeko, tratamendua eraginkorrena izan daitekeenean ¹².

Hala ere, birusen aurkako bi botika berri hauek COVID-19aren tratamenduan potentzial handia dutela dirudi eta pandemiaren amaiera laster azkartzen lagun dezakete, COVID-19 gaixotasun endemiko gisa utziz ondorio txikiak dituena. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

***

References:  

1. OME Europa 2021. Adierazpena - COVID-19ri buruzko eguneraketa: Europa eta Asia erdialdea berriro ere pandemiaren epizentroan. 4eko azaroaren 2021an argitaratua. Sarean eskuragarri hemen  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. COVID-19 arnas ertaineko eta larriaren tratamendua: kostu-erabilgarritasunaren azterketa. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. COVID-19aren aurkako tratamendua: eguneraketa. Turk J Med Sci. 2021eko abuztuak 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Molnupiravir-ek eragindako SARS-CoV-2 mutagenesiaren mekanismoa. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Argitaratutakoa: 11eko abuztuaren 2021a. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: hondamendiaren kodeketa. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Argitarapena: 13eko irailaren 2021a. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Jolasa aldatzen duen ahozko pilula COVID-19aren tratamendurako. Europako zientifikoa. 5eko maiatzaren 2021ean argitaratua. Sarean eskuragarri http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Molnupiravir-en giza segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika, SARS-CoV-2-ren aurkako jarduera duen ahozko espektro zabaleko agente antibiral berri bat. Mikrobioen aurkako agenteak eta kimioterapia. 19eko apirilaren 2021an argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Ausazko, itsu bikoitza, plazebo-kontrola, lehen gizakiaren azterketa EIDD-2801-en segurtasuna, tolerantzia eta farmakokinetika ebaluatzeko diseinatua Boluntario osasuntsuei ahozko administrazioa jarraituz. Babeslea: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikatzailea: NCT04392219. Sarean eskuragarri https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20ko apirilaren 2021an sartu zen. 

9. Erresuma Batuko Gobernua 2021. Prentsa-oharra - COVID-19rako ahozko lehen antibirala, Lagevrio (molnupiravir), MHRAk onartua. 4eko azaroaren 2021an argitaratua. Sarean eskuragarri https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Albisteak - Pfizerren COVID-19 ahozko tratamendu antibiralaren hautagai berriak % 89 murriztu zuen ospitaleratze- edo heriotza-arriskua 2/3 EPIC-HR azterketaren behin-behineko analisian. 05eko azaroaren 2021ean argitaratua. Sarean eskuragarri hemen 

11. Ledford H., 2021. COVID-en aurkako pilulak: zientzialariek oraindik jakin nahi dutena. Natura Albisteen Azaltzailea. 10eko azaroaren 2021ean argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Molnupiravir birusen aurkako pilula nola aurreratu zen COVID botika-ehizan. Natura Berriak. 08eko urriaren 2021an argitaratua. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***