2-Deoxy-D-Glukosa (2-DG): COVID-19aren aurkako sendagaia balizko egokia.

2-Desoxi-D-Glukosa (2-DG), glukolisia inhibitzen duen glukosaren analogoa, duela gutxi jaso du Larrialdietarako Erabilera Baimena (EUA) Indian COVID-19 gaixo moderatua eta larria tratatzeko. Molekula asko ikertu da eta entsegu klinikoetan erabili da inurrien minbiziaren propietateengatik. Minbiziaren aurkako agente gisa erabiltzeaz gain, 2-DG-k hanturaren aurkako propietateak ere badituela frogatu da. Hipotesi zen 2-DG SARS CoV-2 birusak eragindako biriketako hantura larria tratatzeko erabil zitekeela COVID-18 gaixoen biriki hanpatuetan 2FDG (19-DG erradiotrazatzaile analogoa) metatzean PET eskaneatu datuetan oinarrituta. Duela gutxi, larrialdietarako erabiltzeko baimena eman du Indiako erregulatzaileak 2. faseko proban oinarrituta (datuak ez daude eskuragarri domeinu publikoan). 2-DG erabiltzeak inplikazio garrantzitsuak ditu COVID-19aren aurkako botiketarako sarbidea hobetzeari dagokionez, baliabide mugatuetan, batez ere, txertoak eta birusen aurkako sendagaiak nekez egongo direla eskuragarri, kostu eta hornikuntza muga handiak direla eta. munduko biztanleriaren zati handi bat oso laster. 

Glukosa molekula naturak hautatua izan da ia zelula bizidun guztien energia-iturri nagusi gisa, eta zelulak hazteko eta ugaltzeko beharrezkoak diren elementuak ditu. Bizidun zelula guzti hauek glukosaren metabolismoa (glikolisia) jasaten dute, minbizia, infekzio birikoa, adinarekin lotutako gaixotasunak, epilepsia bezalako gaixotasun neuronalak eta beste zenbait gaixotasunetan hobetzen dena. Honek glukosaren analogo baten kasu egokia egiten du, 2-desoxi-D-glukosa (2-DG) gisa ezagutzen dena, glukosaren metabolismoa blokeatzeko molekula interferentzia gisa erabiltzeko.  

2-DG azken 6 hamarkadetan zehar ibili da. 1958-60 urteetan egindako ikerketek erakutsi zuten 2-DG-ek eragin inhibitzailea duela, ez bakarrik glukolisian.¹ eta saguetan tumore solido eta transplantegarrietan² baina minbiziaren gaixoengan ere eragin onuragarria izan zuen³. Orduz geroztik, ikerketa ugari egin dira 2-DG erabiliz minbizia eta tumoreen eraketa prebenitzeko^4-7, entsegu kliniko ugari barne. Hala ere, 2-DG molekulak ez du argia ikusi agintari arautzaileek onartutako sendagai bihurtzeko. 

2-DG-k glukolisia inhibitzen du glukosaren analogo gisa, baizik eta manosaren analogo gisa jarduten du N-loturiko glikosilazioa oztopatuz. Horren ondorioz, gaizki tolestutako proteinak ER estresa eragiten dute. Horri esker, 2-DG baldintza normoxiko nahiz hipoxikoetan hazten diren minbizien aurka erabil daiteke⁸. Horrez gain, 2-DG-k autofagia eta apoptosia eragiten duela frogatu da tumore-zelula mota ezberdinetan^{9, 10}. 2-DG-k ere erreplikazio birikoaren inhibizioan jokatzen du Kaposiren sarkomarekin lotutako herpesbirusaren (KSHV) kasuan, genomaren erreplikazioa oztopatu eta birion ekoizpena saihestuz.⁷. Minbiziaren aurkako eginkizunari dagokionez, 2-DGk angiogenesia nahiz metastasia inhibitzen duela frogatu da. Interesgarria da 2-DG-k funtzio garrantzitsua betetzen du sistema immunearen aktibazioan. Glikosilazioa sistema immunologikoak antigenoa ezagutzeko eta 2-DG-k N-loturiko glikosilazioa inhibitzen duenez, tumore-zelulen antigenikotasuna modulatu dezake. 2-DG-k etoposidoek eragindako tumoreen aurkako erantzuna hobetzen duela frogatu zen CD8 zelula zitotoxikoen T zelula tumore-guneetan erreklutatzea areagotuz.^{11, 12}. 2-DG-k LPS-k bultzatutako estres oxidatiboa eta biriketako kalte kapilarrak ere murriztu zituen, baita hanturazko zitokinen murrizketa ere.¹³. Entsegu kliniko ugari egin dira 2-DG minbiziaren aurkako agente gisa bakarrik eta beste droga batzuekin konbinatuta eta dosi segurua 63 mg/kg-ra murriztu da. Dosi honetatik haratago, bihotzeko bigarren mailako efektuak ikusi ziren, hala nola QT luzatzea. Ikusi zen zain barneko infusio jarraituak emaitza hobeak eman zituela eraginkortasunari dagokionez eta bigarren mailako efektu txikiagoak ahoz emandako 2-DGarekin alderatuta. 

2-DG-ren propietatea glukolisia eta, ondoren, birusa erreplikazioa inhibitzeko, goian aipatu bezala, biriketako zelula immuneak (monozitoak eta makrofagoak) oso glikolitiko bihurtzen direla COVID-19 gaixotasunarekin batera.^{14, 15}, hainbat taldek ustiatu dute SARS CoV-2 erreplikazioari aurre egiteko, dosi baxuko erradioterapiaren osagarri gisa.¹⁶ edo 2-DG bere kabuz^{17, 18}. 2-DG bakarrik erabili da bi saiakuntza klinikotan^{17, 18}, Dr. Reddy's laborategiek eta INMAS, DRDO, New Delhi-k bultzatuta. 2-DG SARS CoV-2arekiko in vitro inhibizio potentzialaren arabera aukeratu zen entseguetarako. Entseguetako bat II faseko entsegu bat izan zen, zeinetan guztira 63 mg/kg/eguneko dosia (45 mg/kg/egun goizean eta 18 mg/kg/egunean arratsaldean) ahoz 28 egunetan guztira 110. gaiak¹⁷. Erradio-trazatzaile bat erabiliz, 18FDG (fludeoxiglukosa) PETarekin (positroien igorpen-tomografia) 18FDG erradiomarkatuaren metaketa erakutsi zuen COVID-19ak eragindako gaixoen biriki hanturatuetan. SARS CoV-2 infekzioaren ondorioz biriketan ikusten den aktibitate metaboliko handiagatik izan liteke eta 2-DG-ren lehentasunezko metaketak glukolisiaren inhibizioa ekar dezake, eta, aldi berean, birusaren erreplikazioaren inhibizioa ekar dezake. Azterketa hau 2020ko irailean amaitu zen. 2021eko urtarrilean III faseko beste entsegu bat hasi zen eta bertan 90 mg/kg/eguneko dosia (45 mg/kg/egun goizean eta 45 mg/kg/egunean arratsaldean) ahoz emango da. guztira 10 egunetarako 220 irakasgaitara¹⁸. Epaiketa hau 2021eko irailerako amaitzea espero da. 

Hala ere, 2-DG erabiltzeko baimena eman du Indiako erregulatzaileak COVID-19 gaixo moderatu edo larrietan erabiltzeko larrialdietarako. Entsegu klinikoek segurtasun- eta eraginkortasun-datu gutxieneko mailak betetzen badituzte, orduan 2-DG-k COVID-19 gaixo moderatu edo larrientzat erabiltzen den sendagai gisa onartua izan daiteke. 

2-DG, sendagai gisa onartu ondoren, azkenaldian erabiltzen ari diren birusen aurkako botiken ordezko bihur liteke Covid-19? Baliteke ala ez, birusen aurkako sendagaiak birusari zuzendutako espezifikoak direlako bestela osasuntsu dauden zeluletan eragin minimoarekin. Bestalde, 2-DG-k eragin txikia izan dezake zelula osasuntsuetan, bere ekintza moduagatik. Hala ere, 2-DG errentagarriagoa da birusen aurkako sendagaiekin alderatuta. Horrek ondorio garrantzitsuak ditu COVID-19aren aurkako botiketarako sarbidea hobetzeari dagokionez, baliabide gutxiko ezarpenetan, batez ere kontuan izanda. txerto birusen aurkakoa sendagaiak nekez egongo dira eskuragarri oso laster munduko biztanleriaren zati handi baten kostu eta hornikuntza muga handiak direla eta. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

References:  

1. Nirenberg MW, eta Hogg J F. Ehrlich-en glukolisi anaerobikoaren inhibizioa 2-desoxi-D-glukosaren bidez tumore-zelulak ascites. Minbiziaren erres. 1958ko ekaina;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Glukosaren analogoen efektuak (2-Deoxy-D-glukosa, 2-Deoxy-D-galactose) Tumore esperimentaletan. J. Natl. Minbiziaren Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J eta Burk D. 2-desoxi-D-glukosaren infusioak emandako minbizi-gaixoetan zenbait efektu metaboliko eta farmakologikoetan. J. Natl. Minbiziaren Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V eta Menon M. 2-deoxy-D-glukosaren ondorioak glikolisian, ugaltze-zinetikan eta giza minbizi-zelulen erradiazio-erantzunean. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fisikoak. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. 2-desoxi-D-glukosaren glukosaren antagonistak arratoi fibrosarkomaren hazkundearen inhibizioa. Kirurgia. 1987ko abuztua;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-desoxiglukosaren ondorioak sendagaiekiko sentikorrak diren eta sendagaiekiko erresistenteak diren giza bularreko minbiziaren zeluletan: metabolismoaren toxikotasuna eta erresonantzia magnetikoko espektroskopia ikasketak. Minbiziaren erres. 1990eko otsailak 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ 2-desoxi-D-glukosak eragindako ziklo zelularraren inhibizio eta zitotoxikotasun handiagoa baldintza hipoxikoen eta aerobikoetan tratatutako tumore-zeluletan. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-desoxi-D-glukosaren mirariak. IUBMB Bizitza. 66.(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-deoxy-D-glukosaren ebaluazioa agente kimioterapeutiko gisa: zelulen heriotzaren mekanismoa. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Normoxiaren pean, 2-desoxi-D-glukosak zelulen heriotza eragiten du tumore-mota hautatuetan, ez glukolisiaren inhibizioagatik, baizik eta N-loturiko glikosilazioa oztopatzen duelako. Mol. Minbizia Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Glikolisiaren inhibizioa kimioterapiarekin konbinatuz, tumoreen aurkako erantzun immunea da. Proc. Natl. Acad. Zientzia. AEB 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-Deoxy-d-Glukosaren (2-DG) Immunitate-sisteman duen eragina ezaugarritzea  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Patogenoak bultzatutako hantura akutua eta lotutako toxikotasuna prebenitzen ditu. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A eta Azizi Z. COVID-19aren tratamendurako glukosaren metabolismoa bideratzea. Sig Transduktua Target Errorerik 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Glukosa maila altuek SARS-CoV-2 infekzioaren eta monozitoen erantzunaren alde egiten dute HIF-1α/Glukolisiaren menpeko ardatz baten bidez. Zelulen Metabolismoa. 32.(3), 3. ALEA, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. 2-desoxi-D-glukosa osagarri polifarmakologiko baten ikuspegi konbinatiboa, dosi baxuko erradioterapiarekin, zitokinen ekaitza baretzeko COVID-19aren kudeaketan. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Entsegu klinikoen erregistroa 2021. 2-Desoxi-D-glukosaren segurtasuna eta eraginkortasuna ebaluatzeko II faseko azterketa COVID -19 pazienteetan (CTRI/2020/06/025664). Sarean eskuragarri http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Entsegu klinikoen erregistroa 2021. Bi tratamendu-talde ausazko azterketa klinikoa, 2-Deoxy-D-Glucose farmakoaren eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatzeko SOCrekin SOCrekin bakarrik COVID-19 gaixo moderatua edo larria tratatzeko soilik. (CTRI/2021/01/030231). Sarean eskuragarri http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***