LZTFL1: Arrisku handiko COVID-19 Genea Hego Asiarrentzat identifikatu da

LZTFL1 espresioak TMPRSS2 maila altuak eragiten ditu, EMT (epitelio mesenkimal trantsizioa) inhibituz, zaurien sendatzean eta gaixotasunetik berreskuratzean parte hartzen duen garapen-erantzuna . TMPRSS2ren antzera, LZTFL1 COVID-19aren aurkako sendagai berriak garatzeko erabil daitekeen sendagai- jomuga potentziala da.

COVID-19 gaixotasunak milioika pertsonaren artean hondamendia eragin du mundu osoan, milioika heriotza eraginez mundu osoan eta herrialde gehienen ekonomiak geldiaraziz. Azken 2 urteotan egindako ikerketa-ikerketek aurrerapen nabarmenak ekarri dituzte gaixotasunaren ulermenean, COVID-19aren sendabidea garatzeko sendagai-helburuak identifikatuz eta gaixotasunaren hedapena gehiago saihesteko txerto eraginkorrak garatuz. Hala ere, oraindik urrun gaude SARS-CoV-2ak eragindako gaixotasuna guztiz ulertzeko, eta ikerketa gehiago ezinbestekoak dira eta egiten ari dira COVID-19ari buruzko gure ezagutza hobeto ulertzeko.

Atzo Nature Genetics aldizkarian argitaratutako ikerketa-artikulu batean, ikertzaileek LZTFL1 genea (leucine kremailera transkripzio faktorea 1 bezalakoa) identifikatu dute, eta hori hegoasiar jatorriko pertsonengan COVID-19 gaixotasun larria eragitean inplikatuta egon daiteke. Horretarako, GWAS (genome wide association studies) azterketa konputazionalak eta laborategi hezeko esperimentuak egin dira, eta 3p21.31 giza kromosomaren eskualde bat identifikatu dute lotura sendoena duena eta COVID-19arekin infekzioarekiko sentikortasuna ematen duena ¹ . 3p21.31 lokusean dauden geneen aldakuntza genetikoak COVID-19ak eragindako arnas gutxiegitasuna izateko arriskua bikoitza dakar ² . Gainera, kromosoma-lokus honetako geneen aldakuntza genetikoak hegoasiar jatorriko (SAS) pertsonen % 60 baino gehiagok dituzte, europar jatorriko (EUR) taldeen % 15ekin alderatuta. Hori izan daiteke populazio honetan infekzioarekiko sentikortasun handia eta heriotza-tasa handiagoa azaltzeko arrazoietako bat Erresuma Batua bezalako herrialdeetan ^3,4.

LZTFL1 3p21.31 lokusarekin lotutako gene horietako bat da, eta rs1773054 hobetzailearen eta LZTFL1 sustatzailearen arteko elkarrekintzak eragindako bere adierazpen anormalki altuak ondorio larriak ditu COVID-19 gaixotasunean, gizabanakoak oso sentikor bihurtuz eta larritasun handiko gaixotasuna eraginez. LZTF1-en adierazpenaren igoerak EMT (epitelio mesenkimal trantsizioa) ⁵ inhibitzen du , birusaren erantzunak aktibatzen duen garapen-bide bat, eta erantzun immune jaiotzean eta infekzio batetik sendatzean zeregin garrantzitsua betetzen duena. LZTFL1-en adierazpenaren jaitsierak EMT ⁶ sustatzen du , zelula epitelialen ugalketa eraginez, ehun kaltetuak konpontzeko, eta horrela gaixotasuna gainditzeko. SARS-CoV-2 birusaren infekzioaren testuinguruan, EMT-k ACE2 hartzailearen eta TMPRSS2-ren (2. motako serina mintz proteasa) desregulazioa ere eragiten du, eta horrek birusa biriketako zelula epitelialetan sartzea inhibitzen du. Alderantziz, LZTFL1 maila handitzeak eragindako EMT inhibitzeak ACE2 eta TMPRSS2 mailak handitzea dakar, eta horrela birusaren sarrera sustatzen du eta COVID-19 gaixotasun larria eragiten du. Ikerketa gehiago behar dira EMT bideak LZTFL1ekin duen eginkizuna eta elkarreragina hobeto ulertzeko, biriketako gaixotasunak eragiteko testuinguruan.

Duela gutxi, TMPRSS2-ren garrantzia eztabaidatu genuen sendagai-helburu potentzial gisa eta MM3122-ren garapena, COVID-19 tratatzeko sendagai-hautagai berri bat ^{7. LZTFL1 adierazpen handiagoak TMPRSS2-ren maila altuak ere eragiten ditu, EMT 8} inhibitzen baitu . TMPRSS2-ren antzera, LZTFL1 ere sendagai-helburu potentziala da, COVID-19-ren aurkako sendagai berriak garatzeko erabil daitekeena.

*** 

References: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1 COVID-19 arrisku-loku batean gene efektore hautagai gisa identifikatzea. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Arnas-gutxiegitasunarekin COVID-19 larriaren inguruko genoma osoko elkartearen azterketa. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Coronavirus Pandemiaren lehen bi olatuetan COVID-19 hilkortasunaren desberdintasun etnikoak: Ingalaterrako 29 milioi helduren nazio mailako ikerketa bat. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Zuzenketa: COVID-19 zainketa kritikoan: Ingalaterra, Gales eta Ipar Irlandako lehen epidemiaren olatuaren epidemiologia. Zainketa Intentsiboko Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Trantsizio epitelial-mesenkimalaren oinarriak. J. Clin. Inbertitu. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1-ek biriketako tumorigenesia kentzen du biriketako epitelio-zelulen bereizketa mantenduz. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: COVID-19rako sendagai antibiral berrirako hautagai nagusia. Europako zientifikoa. 1eko azaroaren 2021ean argitaratua. Sarean eskuragarri dago http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Leucina kremaileraren transkripzio faktorearen tumore-zapaltzeko funtzioak 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***